Samenstelling

Rezolsta Bijlage 2 Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg en cobicistat 150 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren. Het dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere anti-retrovirale middelen, bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie:

Volwassenen:

In combinatie met andere anti-retrovirale middelen: 800/150 mg 1×/dag. Deze dosering kan worden gebruikt bij niet-zwangere ART-naïeve patiënten. Bij ART-voorbehandelde patiënten alleen darunavir/cobicistat geven indien er géén sprake is van DRV-RAM's (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) en in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 en het aantal CD4+-cellen ≥ 100/mm³ is; hierbij dezelfde dosering toepassen. Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Ouderen (> 65 jaar): met voorzichtigheid gebruiken; er zijn beperkte gegevens over de toepassing bij ouderen.

Leverinsufficiëntie: geen dosisaanpassing bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-pugh-score 5-9); wel met voorzichtigheid gebruiken. De toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar en een verhoogde blootstelling kan het veiligheidsprofiel doen afnemen.

Nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing nodig, let echter op bij combinatie met andere anti(retro)virale middelen waarbij wel een dosisaanpassing nodig is (bv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil, adefovir). Darunavir/cobicistat is niet onderzocht bij dialysepatiënten.

Een gemiste dosis mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toedieningsinformatie: de tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree. Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van pancreas- en leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, diabetes mellitus. Urticaria, angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid. Myalgie, vermoeidheid. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): acute pancreatitis. (Cytolytische) hepatitis. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Asthenie. Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS).

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind (zie ook rubriek Zwangerschap).

cART: Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis). Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten.

Interacties

Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander anti-retroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti-retroviraal middel dat ritonavir bevat.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.

Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en Pgp. De combinatie darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne, domperidon, naloxegol, dapoxetine, oraal toegediend midazolam, pimozide, sertindol, quetiapine, alfuzosine, PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil), dabigatran, ticagrelor, simvastatine, moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine), en colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie; wees voorzichtig bij de combinatie met parenteraal midazolam (toename sedatie en ademhalingsdepressie). Bij de combinatie met colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken.

De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen rifampicine, sint-janskruid, fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine is eveneens volgens fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.

Voor meer informatie over deze en andere interacties met betrekking tot de combinatie darunavir+cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen zie de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Let op: Door afname in de blootstelling (AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie), neemt ook de blootstelling (AUC24u) aan darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.
Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

  • ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Allergie/ernstige huiduitslag: darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag ('rash'), waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter indien tevens raltegravir wordt gebruikt.

Leverziekten: wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een anti-retrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig controleren, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste twee weken extra alert indien wordt overgeschakeld van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering, de tijd tot optreden van de ziekte is meer variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Zwangerschap: tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Hemofiliepatiënten moeten worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Bij een aantal patiënten die proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen).

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 18 jaar. Gebruik bij een leeftijd < 3 jaar wordt om veiligheidsredenen ontraden. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Overdosering

Therapie
er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.

Voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).

Meer details (o.a. farmacokinetiek):

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd