Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Delstrigo Bijlage 2 Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Biktarvy Bijlage 2 Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: bictegravir 30 mg (als Na-zout), emtricitabine 120 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 15 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: bictegravir 50 mg (als Na-zout), emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 25 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Toedieningsvorm: Drank
Verpakkingsvorm: 120 ml

Bevat per ml: lopinavir 80 mg, ritonavir 20 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door hoge HIV-RNA-waarden en lage CD4-aantallen. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~ 1%).

Aan de vergoeding van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

De richtlijn noemt de gastro-intestinale bijwerkingen, een verhoogd risico op cardiovasculaire events, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren met de inname van de benodigde aantallen pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir als redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir, bij:
- volwassenen;
- kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg, als zij toxiciteiten hebben ondervonden die het gebruik van andere regimes die geen tenofovirdisoproxil bevatten, onmogelijk maken.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar en ≥ 14 kg lichaamsgewicht, met een infectie met het HIV-1-virus zonder huidige of eerdere aanwijzingen van virale resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse van integraseremmers (INSTI's).

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van een HIV-1 infectie bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg

Één tablet 1×/dag met of zonder voedsel.

Gebruik van matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (zoals bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl) de dosis doravirine verhogen naar 100 mg 2×/dag. Dit wordt bereikt door het toevoegen van één tablet doravirine 100 mg (als monotherapie) die met een interval van ca. 12 uur na het combinatiepreparaat moet worden ingenomen.

Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring onder deze waarde daalt en start de behandeling ook niet op bij een creatinineklaring < 50 ml/min. Bij een dergelijke nierfunctiestoornis moet de dosering van lamivudine en het toedieningsinterval van tenofovirdisoproxil te worden aangepast, hetgeen niet mogelijk is met de combinatie. Bij een creatinineklaring < 50 ml/min dus overstappen van de vaste naar een losse combinatie van de middelen voor dosisverlaging van lamivudine (de plasmaspiegel stijgt door een verminderde klaring) en aanpassing van het toedieningsinterval voor tenofovirdisoproxil (de blootstelling hieraan neemt toe); zie lamivudine, tenofovirdisoproxil en doravirine.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig met dit combinatiepreparaat bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van lamivudine bij gedecompenseerde leverziekte niet vastgesteld.

Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.

Toediening: Oraal in zijn geheel (zonder kauwen, breken, malen) innemen, met of zonder voedsel.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 25 kg (en incl. ouderen > 65 jaar)

1×/dag 1 tablet '50/200/25'.

Kinderen ≥ 2 jaar en ≥ 14–25 kg

1×/dag 1 tablet '30/120/15'.

Verminderde nierfunctie: Bij een gewicht van ≥ 35 kg en een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Vermijd gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min zonder toepassing van chronische hemodialyse; de veiligheid is niet vastgesteld.

Hemodialyse: Er is geen dosisaanpassing nodig bij volwassenen die hemodialyse ondergaan. Dien de dosis op hemodialysedagen toe ná voltooiing van de hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wegens gebrek aan gegevens over de toepassing hierbij.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is > 18 uur verstreken, dan de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

De tablet in zijn geheel met of zonder voedsel innemen; de tablet niet kauwen of fijnmaken.
De tablet van 30/120/15 mg kan alleen gedeeld worden om het inslikken makkelijker te maken.
Let op: In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium, calcium of ijzer bevatten; zie de rubriek Interacties.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Let op! houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²

2×/dag lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg. Dit komt overeen met 2×/dag 2 tabletten 200/50 mg of 2×/dag 5 ml drank. Bij volwassenen kan, wanneer een eenmaaldaagse behandeling noodzakelijk wordt geacht, lopinavir/ritonavir toegediend worden als 800 mg/200 mg (4 tabletten van 200/50 mg 1×/dag). Dit regime wordt echter niet aanbevolen bij zwangeren, vanwege gebrek aan farmacokinetische en klinische gegevens over dit regime bij hen.

Zie voor eventuele benodigde dosisaanpassingen van lopinavir/ritonavir bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Kinderen > 6 mnd. én < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²

2×/dag 230 mg lopinavir en 57,5 mg ritonavir/m² lichaamsoppervlak, tot een maximale dosis van 2×/dag 400 mg lopinavir en 100 mg ritonavir.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn op basis van het lichaamsoppervlak: bij 0,25 m²: 0,7 ml 2×/dag; bij 0,4 m²: 1,2 ml 2×/dag; bij 0,5 m²: 1,4 ml 2×/dag; bij 0,75 m²: 2,2 ml 2×/dag; bij 0,8 m²: 2,3 ml 2×/dag; bij 1,0 m²: 2,9 ml 2×/dag; bij 1,25 m²: 3,6 ml 2×/dag; bij 1,3 m²: 3,7 ml 2×/dag; bij 1,4 m²: 4,0 ml 2×/dag; bij 1,5 m²: 4,3 ml 2×/dag; bij 1,7 m²: 5 ml 2×/dag.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn op basis van het lichaamsgewicht: bij 7–< 15 kg: 12/3 mg/kg 2×/dag; bij 7–10 kg dus 1,25 ml 2×/dag en bij > 10 tot < 15 kg 1,75 ml 2×/dag. Bij kinderen van 15 tot 40 kg: 10/2,5 mg/kg 2×/dag; bij 15–20 kg dus 2,25 ml 2×/dag, > 20–25 kg 2,75 ml 2×/dag, > 25–30 kg 3,50 ml 2×/dag, > 30–35 kg 4,0 ml 2×/dag, > 35–40 kg: 4,75 ml 2×/dag. Bij kinderen ≥ 40 kg, het voorschrift voor volwassenen en kinderen van betreffend gewicht volgen.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de tabletten bij kinderen (zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine) zijn op basis van het lichaamsoppervlak (op basis van lichaamsgewicht): bij ≥ 0,5 m² tot < 0.9 m² (15–25 kg): 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,9 m² tot < 1,4 m² (> 25–35 kg): 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m² (> 35 kg): 400/100 mg 2×/dag. De tabletten zijn geregistreerd voor toepassing bij kinderen ≥ 2 jaar.

Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz of nevirapine: volgens de fabrikant kan bij sommige kinderen de dosering van 230/575,5 mg/m² onvoldoende zijn, gebruik bij deze patiënten tot 300/75 mg/m², tot een maximale dosis van 2×/dag 533 mg lopinavir en 133 mg ritonavir (= bv. 2× dag 6,5 ml suspensie). Bij gebruik van de tabletten én gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine, op basis van het lichaamsoppervlak: bij ≥ 0,5 m² tot < 0,8 m²: 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,8 m² tot < 1,2 m²: 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,2 m² tot < 1,4 m²: 400/100 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m²: 500/125 mg 2×/dag.

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden

Drank: Gebaseerd op lichaamsgewicht is de dosering 16/4 mg/kg (overeenkomend met 0,2 ml/kg) 2×/dag. Gebaseerd op lichaamsoppervlak is de dosering 300/75 mg/m² (overeenkomend met 3,75 ml/m²) 2×/dag.

Combinatie met efavirenz of nevirapine wordt niet aanbevolen bij kinderen < 6 maanden.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis, toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring, toegenomen plasmaconcentraties worden niet verwacht.

Toediening

Bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (met een gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd.
De orale drank dient te worden toegediend met vetbevattende voeding met behulp van een doseerspuit. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage.
De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoesten, nasale symptomen. Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Abnormale dromen, slapeloosheid, (andere) slaapstoornis. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Alopecia, huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Koorts, vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Pancreatitis. Verhoogde creatininewaarde, proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi). Spierpijn, gewrichtspijn, rabdomyolyse en spierzwakte (beide uitsluitend als gevolg van proximale tubulopathie). Jeuk. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie. Malaise, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, amylase, lipase. Verlaagd hemoglobinegehalte.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Rectale tenesmus. Acuut verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (acuut) nierfalen, acute tubulusnecrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus, andere nieraandoening. Skeletspierpijn, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt soms bij aan fracturen), myopathie. Pijn (o.a. op de borst), koude rillingen, dorst. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hepatische steatose, hepatitis. Lactaatacidose. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarde CK in bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erytroblastopenie.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen, depressie. Misselijkheid, diarree. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, jeuk. Slaapstoornissen, angst, zelfmoordgedachten, suïcidaal gedrag of suïcidepoging (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een psychische aandoening). Dyspepsie, braken, buikpijn, flatulentie. Gewrichtspijn. Hyperbilirubinemie. Anemie (bij gebruik van emtricitabine met andere antiretrovirale middelen).

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnson-syndroom.

Verder is gemeld: stijging serumcreatinine.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.

In onderzoek bij kinderen werden geen nieuwe bijwerkingen gezien, maar gegevens over botmineraaldichtheid zijn niet verzameld. Bij kinderen die gedurende 48 weken andere tenofoviralafenamide-bevattende producten gebruikten, is vermindering van de botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve het hoofd gemeld.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, waaronder verhoging van waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.

Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2^e en 3^e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsies, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Geelzucht, hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme

Verder zijn gemeld: Cushingsyndroom. Nefrolithiase. Verhoogd CK, spierpijn, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is bij HIV in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Interacties

Delstrigo® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Doravirine is substraat voor CYP3A4. Gecontra-indiceerd, volgens de fabrikant, is het gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A, vanwege naar verwachting een sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Biktarvy is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Bictegravir is substraat voor CYP3A en UGT1A1 en de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Bictegravir remt in vitro OCT2 en MATE1. Bictegravir is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BCRP. Tenofoviralafenamide is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van rifampicine of sint-janskruid, vanwege significante afname van de plasmaconcentratie van bictegravir en mogelijk ook van tenofoviralafenamide.

Bij gelijktijdig gebruik van emtricitabine met andere geneesmiddelen kan er competitie zijn bij uitscheiding door actieve tubulaire secretie.

In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium of ijzer bevatten, omdat door chelatie met meerwaardige kationen de absorptie en daarmee de plasmaconcentratie van bictegravir aanzienlijk kan afnemen.

Aanbevolen intervallen

Neem 2 uur vóór antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten in óf, met voedsel, 2 uur erna; voor zwangeren geldt een ander advies, neem ongeacht de inname van voedsel, 2 uur vóór deze middelen in óf 6 uur erna.
Neem 2 uur vóór ijzerhoudende geneesmiddelen of ijzersupplementen in óf, gelijktijdig met voedsel, op welk tijdstip dan ook; voor zwangeren geldt hier: neem in 2 uur vóór geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
Voor zwangeren geldt daarnaast: neem in 2 uur vóór calciumhoudende geneesmiddelen of supplementen die calcium bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
Gelijktijdige toediening met sucralfaat wordt vanwege hetzelfde mechanisme niet aanbevolen, een geschikt interval is niet bekend omdat deze interactie niet is onderzocht.

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Zie voor meer informatie over de interacties van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Lopinavir/ritonavir heeft een uitgebreid interactieprofiel. Lopinavir en ritonavir zijn beide remmers van CYP3A. Dit combinatiepreparaat niet gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige/levensbedreigende aandoeningen. Volgens de fabrikant van Kaletra® zijn voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen:

alfuzosine;
amiodaron;
colchicine;
ergotamine;
fusidinezuur;
oraal toegediend midazolam;
lurasidon, pimozide, quetiapine;
lomitapide, simvastatine;
sildenafil (indien gebruikt voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie), avanafil, vardenafil;
elbasvir/grazoprevir;
neratinib, venetoclax;
sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Doravirine passeert de placenta (bij dieren), ook lamivudine passeert de placenta, van tenofovirdisoproxil is dit onbekend.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over het gebruik van doravirine tijdens de zwangerschap. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1^e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Bij de mens blijkt uit > 4800 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1^e trimester) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.

Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over het effect van dit combinatiepreparaat op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gezien van de individuele stoffen in supratherapeutische doseringen.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over bictegravir (~ 320 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester in het Antiretroviral Pregnancy Registry; APR) duiden erop dat bictegravir niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Van tenofoviralafenamide en emtricitabine is geen significant hogere prevalentie van misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit gezien (> 1000 zwangerschapsuitkomsten voor tenofoviralafenamide en > 4500 uitkomsten na blootstelling aan emtricitabine in het 1^e trimester in het APR). Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de zwangerschap of ontwikkeling van de foetus gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Overig: In een onderzoek bij zwangeren die dit combinatiepreparaat kregen, waren de blootstellingen aan bictegravir, emtricitabine én tenofoviralafenamide lager tijdens de zwangerschap.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer bij toepassing de 'viral load' nauwlettend en in overeenstemming met vastgestelde behandelrichtlijnen, dit vanwege de waargenomen afnames van de blootstelling aan deze middelen. Zie bij maternaal gebruik van antacida, andere geneesmiddelen of supplementen die aluminium, magnesium en/of ijzer bevatten, daarnaast ook de aanbevelingen in de rubriek Interacties; er gelden intervallen specifiek voor zwangeren, voor de inname van deze middelen in relatie tot het moment van inname van Biktarvy. Controleer een kind dat in utero is blootgesteld aan Biktarvy en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten op mitochondriale disfunctie.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.

Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (van het Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 3000 vrouwen (waaronder meer 1450 vrouwen in het 1^e trimester) die aan lopinavir/ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke oorzaak wordt niet waargenomen.

Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Doravirine: onbekend. Ja, bij dieren. Lamivudine: Ja, de resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie van lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Ook tenofovir wordt in de moedermelk uitgescheiden.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bictegravir: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren. Tenofoviralafenamide en tenofovir: Ja, in kleine hoeveelheden. Emtricitabine: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A.

Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie (de link binnen) de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Ernstige leverinsufficiëntie;
Toepassing bij kinderen < 2 weken oud;
De drank ook bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij gebruik van disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter hulpstoffen, propyleenglycol).

Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover onder het kopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Controleer alle patiënten voor aanvang van de antiretrovirale behandeling op aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV). Na het staken van een behandeling met lamivudine of tenofovir bij een co-infectie met HBV zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis waargenomen (met o.a. leverdecompensatie en leverfalen); controleer dergelijke patiënten nauwlettend gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek. Een behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn, in het bijzonder bij een leveraandoening in een gevorderd stadium of bij cirrose.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Een verminderde nierfunctie is gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi. Aandachtspunten:

Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie (serumcreatinine) en bij risico op nierdisfunctie ook het serumfosfaat, glucose en eiwit in de urine; herhaal dit wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling. Controleer frequent(er) bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis.
Bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min de behandeling met dit combinatiepreparaat staken (zie rubriek Doseringen).
Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, kan dit duiden op een proximale tubulopathie en is er grond voor evaluatie van de nierfunctie.
Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks staken van tenofovirdisoproxil.
Vermijd dit combinatiepreparaat bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (bv. hoog gedoseerde of meervoudige NSAID's), vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierfalen.

Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Bictegravir remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een geringe stijging van het serumcreatinine veroorzaken (mediane stijging 8 micromol/l). Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien; ze weerspiegelen geen verandering in de daadwerkelijke glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). In klinisch onderzoek werd de behandeling nooit gestaakt wegens bijwerkingen met betrekking tot de nieren. Risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentratie (in vergelijking met het gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie of bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.

Vermijd bij hemodialysepatiënten in principe het gebruik van deze combinatie; alleen gebruiken als de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's. In klinisch onderzoek was de werkzaamheid behouden, maar was de blootstelling aan emtricitabine aanzienlijk hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Hoewel geen aanvullende bijwerkingen zijn geconstateerd, blijven de consequenties van een verhoogde blootstelling aan emtricitabine onzeker.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie in algemene zin. In klinisch onderzoek zijn stijgingen van de totale bilirubinespiegel gezien (voornamelijk graad 1 of 2 (tot 2,5× ULN)), maar deze zijn niet geassocieerd met bijwerkingen of andere laboratoriumafwijkingen met betrekking tot de lever. Aandachtspunten:

Bij co-infectie met hepatitis B of C virus (HBV of HCV) is er in het algemeen meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures, bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden, de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt afgeraden, omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HCV.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Bij kinderen van 3-12 jaar die gedurende 48 weken producten kregen die tenofoviralafenamide bevatten, zijn verminderingen in botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve hoofd gemeld. De langetermijneffecten hiervan op het groeiende bot zijn onzeker. Zorg voor een gepaste controle via een multidisciplinaire aanpak.

Er zijn beperkte gegevens bekend over de werkzaamheid en veiligheid bij een co-infectie met HCV. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

een significante onderliggende leveraandoening, zoals een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
patiënten met < 35 kg lichaamsgewicht en een nierfunctiestoornis;
een eGFR van 15–30 ml/min;
een eGFR < 15 ml/min zonder chronische hemodialyse-toepassing;
kinderen (< 18 jaar) met eindstadium nierziekte (ESRD);
kinderen < 2 jaar of met een lichaamsgewicht < 14 kg.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de therapie het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.

Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij een milde tot matige leverfunctiestoornis, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er een hoger risico op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Kinderen

Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC₁₂ en 75% lagere C_min) gezien, in vergelijking met volwassenen. Mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent HIV.
Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.

Hulpstoffen

Wees voorzichtig met ethanol, in de drank, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals ethanol of propyleenglycol.
Polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie, in de drank, kan maagklachten en diarree geven.
Propyleenglycol, in de drank, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Wees voorzichtig met propyleenglycol bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals propyleenglycol of ethanol.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Therapie

Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is onbekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Bictegravir is in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat het in significante mate wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Biktarvy contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Gebruikelijke maatregelen ter absorptievermindering toepassen, indien geïndiceerd. Dialyse draagt gezien de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van lopinavir en ritonavir; dialyse kan in geval van toepassing van de drank wél alcohol en propyleenglycol verwijderen, als de situatie dit wenselijk maakt.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine)

Lamivudine (= 3TC) is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Het is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging. Lamivudine is daarnaast ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV), het werkingsmechanisme hierbij berust op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.

Tenofovirdisproxil is een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt op zijn beurt omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase (en ook HBV-polymerase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.

Kinetische gegevens

T _max	2 uur.
V _d	ca. 0,86 l/kg (doravirine).
Metabolisering	doravirine vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat.
Eliminatie	doravirine vooral door metabolisering in de lever; slechts in geringe mate onveranderd via de gal en urine. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. Tenofovir onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 4 uur hemodialyse). Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse.
T _1/2el	ca. 15 uur (doravirine), ca. 5-7 uur (lamivudine), ca. 12-18 uur (tenofovir).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, respectievelijk), en bictegravir, een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Bictegravir is werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Emtricitabine en tenofovir zijn werkzaam tegen HIV-1, HIV-2 en HBV.

Kinetische gegevens

T _max	2–4 uur (bictegravir), 1,5–2 uur (emtricitabine), 0,5–2 uur (tenofoviralafenamide).
V _d	ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide).
Eiwitbinding	> 99% (bictegravir).
Metabolisering	Bictegravir in de lever hoofdzakelijk door CYP3A en UGT1A1. Emtricitabine in beperkte mate door oxidatie en conjugatie. Tenofoviralafenamide: intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat.
Eliminatie	Bictegravir met de feces (ca. 60%, onveranderd en als metabolieten) en met de urine (ca. 35%, voornamelijk als metabolieten). Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Bictegravir wordt door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%); tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend.
T _1/2el	ca. 17 uur (bictegravir), ca. 10 uur (emtricitabine), ca. 0,5 uur (tenofoviralafenamide), ca. 32 uur (tenofovir).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Lopinavir en ritonavir zijn antiretrovirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteasen worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2.

Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.

Kinetische gegevens

Overig	Lopinavir:
F	Bij de drank hoger bij inname met voedsel: inname met een matig vette maaltijd verhoogt de blootstelling aan lopinavir met ca. 80 % en met een hoog vetgehalte met ca. 130%.
T _max	ca. 4 uur.
Eiwitbinding	98–99%, zowel aan α-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, met een hogere affiniteit voor AAG.
Overig	De dalconcentraties stabiliseren zich na ca. 10 dagen tot 2 weken.
Metabolisering	Lopinavir kent een uitgebreid oxidatief metabolisme in de lever, bijna uitsluitend door CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarmee de plasmaconcentratie van lopinavir verhoogt. Ten minste dertien oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens, het 4-oxo- en 4-hydroxy-metaboliet zijn de hoofdmetabolieten, en deze hebben enige antivirale activiteit.
Eliminatie	ca. 83% met de feces en ca. 10% met de urine, vnl. in de vorm van metabolieten (in de feces ca. 20% onveranderd). Door de hoge mate van eiwitbinding is het niet aannemelijk dat hemodialyse of peritoneale dialyse lopinavir en ritonavir in aanzienlijke mate verwijdert.
T _1/2el	5–6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

doravirine/​lamivudine/​tenofovirdisoproxil

bictegravir/​emtricitabine/​tenofoviralafenamide

lopinavir/​ritonavir

Samenstelling

Delstrigo Bijlage 2 Merck Sharp & Dohme bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Biktarvy Bijlage 2 Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Doseringen

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg

Doseringen

HIV-1-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 25 kg (en incl. ouderen > 65 jaar)

Kinderen ≥ 2 jaar en ≥ 14–25 kg

Toediening

Doseringen

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²

Kinderen > 6 mnd. én < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden

Toediening

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Aanbevolen intervallen

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Kinderen

Hulpstoffen

Overdosering

Overdosering

Therapie

Overdosering

Symptomen

Therapie

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide

lopinavir/ritonavir