emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz
lamivudine/zidovudine
emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat
darunavir/cobicistat
Samenstelling
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als fosfaat, als maleaat of als succinaat) 245 mg, efavirenz 600 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Combivir
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lamivudine 150 mg, zidovudine 300 mg.
Lamivudine/zidovudine
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lamivudine 150 mg, zidovudine 300 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Genvoya
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg, elvitegravir 150 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rezolsta
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van efavirenz-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege de mogelijke neuropsychiatrische effecten.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit één van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste mensen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Aangezien er met oudere NRTI’s, zoals zidovudine, een hogere incidentie van (ernstige) bijwerkingen bestaat dan met andere NRTI’s, wordt lamivudine/zidovudine afgeraden als onderdeel van een combinatiebehandeling bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Aan de vergoeding van lamivudine/zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Elvitegravir is een INSTI. De combinatiepreparaten emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat en emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat zijn echter geen eerste keus, omdat met cobicistat de kans op geneesmiddelinteracties toeneemt en omdat bictegravir- of dolutegravir-bevattende regimes een hogere barrière tegen resistentie hebben en overgedragen resistentie tegen deze middelen zeldzaam is. Deze combinatie kan niet gebruikt worden in de laatste twee trimesters van de zwangerschap, vanwege inadequate geneesmiddelspiegels. Deze combinatie komt daarom alleen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan 3 maanden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie, in combinatie met één of meer andere antiretrovirale middelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een infectie met het HIV-1-virus zonder enige bekende mutatie die geassocieerd is met resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse integraseremmers en wel als volgt:
- bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 35 kg;
- bij kinderen vanaf 6 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 25 kg voor wie andere behandelregimes ongeschikt zijn wegens toxiciteit.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Het gebruik wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Als deze combinatie van middelen toch gebruikt dient te worden bij een patiënt met een dergelijke nierfunctiestoornis dan is een aanpassing van het toedieningsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk; dit is niet mogelijk met de combinatietablet; stap over op de losse combinatie. Bij een licht verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Gebruik bij milde leverziekte (Child-Pughscore 5–6) de normale dosering, controleer echter zorgvuldig op bijwerkingen, met name neurologische bijwerkingen van efavirenz. Bij matig-ernstige leverziekte (Child-Pughscore 7–9) wordt de toepassing niet aanbevolen, bij ernstige leverziekte (Child-Pughscore 10–15) is de toepassing gecontra-indiceerd.
Zie voor benodigde dosisaanpassingen van efavirenz en tenofovirdisoproxil bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet innemen. Bij braken ná 1 uur na inname, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel doorslikken met water op de lege maag.
- Inname voor het slapengaan wordt aangeraden, om de verdraagzaamheid van de bijwerkingen van efavirenz met betrekking tot het zenuwstelsel te verbeteren.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-infectie
Volwassenen en kinderen > 30 kg lichaamsgewicht
1 tablet 2×/dag.
Kinderen 21–30 kg
½ tablet in de ochtend en 1 tablet 's avonds. Bij gastro-intestinale intolerantie kan een doseerschema van 3×/dag ½ tablet worden toegepast.
Kinderen 14–21 kg
½ tablet 2×/dag.
Verminderde nierfunctie
- Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) overstappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen voor dosisverlaging, omdat de plasmaspiegels van lamivudine en zidovudine stijgen door een verminderde klaring.
- Bij een mildere nierfunctiestoornis is initieel geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een aanhoudende creatinineklaring van 30–49 ml/min kan de blootstelling aan lamivudine toenemen (met een factor 1,6–3,3× t.o.v. bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min); controleer op bijwerkingen van lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, verlaag de dosering van lamivudine door over te stappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen, zie de links hieronder.
Bij verminderde leverfunctie en/of bij het optreden van anemie en/of neutropenie kan het nodig zijn de dosering van één of beide stoffen aan te passen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Schakel in dat geval over op de losse combinatie. Zie voor meer (doseer)informatie:
Toediening
- De tablet met of zonder voedsel innemen. Deze toedieningsvorm is ongeschikt voor kinderen < 14 kg; maak bij hen gebruik van de losse combinatie; met name de drankformuleringen.
- Voor een patiënt die de tablet niet kan doorslikken, kan de tablet worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank worden vermengd; dit mengsel direct innemen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen, kinderen ≥ 6 jaar én ≥ 25 kg lichaamsgewicht
1 tablet 1×/dag.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: Bij personen ≥ 12 jaar én een lichaamsgewicht ≥ 35 kg is bij een creatinineklaring ≥ 30 ml/min geen dosisaanpassing nodig. Vermijd het gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring tijdens de behandeling daalt onder deze waarde. Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling te doen bij kinderen < 12 jaar met een verminderde nierfunctie.
Hemodialyse: Bij volwassenen met een terminale nieraandoening, is geen dosisaanpassing nodig bij chronische hemodialyse. Op de dagen van dialyse, toedienen ná de hemodialysesessie. Gegevens over toepassing bij kinderen (< 18 jaar) met een terminale nieraandoening ontbreken.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij Child-Pughscore 5–9; gebruik bij een Child-Pughscore ≥ 10 is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 18 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
- Als de gehele tablet niet in één keer doorgeslikt kan worden, deze in tweeën breken en beide helften (vanwege de bittere smaak zonder kauwen of fijnmaken) na elkaar innemen, zodat de gehele dosis wordt ingenomen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
In combinatie met andere antiretrovirale middelen: 800/150 mg 1×/dag. Deze dosering kan worden gebruikt bij niet-zwangere ART-naïeve patiënten. Bij ART-voorbehandelde patiënten alleen darunavir/cobicistat geven als er géén sprake is van DRV-RAM's* (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) én in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 én het aantal CD4 +-cellen ≥ 100/mm³ is; hierbij dezelfde dosering toepassen. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Ouderen (> 65 jaar): Met voorzichtigheid gebruiken; er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing bij ouderen.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5-9); wel met voorzichtigheid gebruiken. De toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar en een verhoogde blootstelling kan het veiligheidsprofiel doen afnemen.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, let echter op bij combinatie met andere anti(retro)virale middelen waarbij wel een dosisaanpassing nodig is (bv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil). Darunavir/cobicistat is niet onderzocht bij dialysepatiënten.
Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.
Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
- Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.
Bijwerkingen
Van de afzonderlijke middelen zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld:
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Huiduitslag (matig tot ernstig bij 11,6%, alle gradaties 18%). Hypofosfatemie, verhoogde CK-waarde.
Vaak (1-10%): allergische reactie. Cerebellaire coördinatie en evenwichtsstoornissen, slaperigheid, aandachtsstoornis. Depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid. Buikpijn, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie. Vesicobullaire, pustuleuze, maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn, vermoeidheid. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde waarden van: ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, angio-oedeem. (Acute) hepatitis. Pancreatitis. Coördinatiestoornis, ataxie, amnesie, abnormale gedachten, agitatie, tremor, convulsies. Affectlabiliteit, euforie, agressie, verwardheid, paranoia, manie, katatonie, hallucinaties, psychose, suïcidale gedachten, suïcidepoging. Wazig zien. Draaiduizeligheid, tinnitus. Rabdomyolyse, spierzwakte. Overmatig blozen (flushing). Ernstige huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Hypercholesterolemie. Anemie. Hypokaliëmie. Verhoogde waarde creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi. Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, leverfalen. Nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus, acute tubulusnecrose, nierfalen (acuut en chronisch). Waanvoorstellingen, neurose, ten uitvoer gebrachte suïcide. Myopathie. Osteomalacie (zich manisterend als botpijn, zelden bijdragend aan fracturen). Foto-allergische dermatitis. Lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: QT-verlenging (bij efavirenz). Lactaatacidose bij tenofovirdisoproxil (als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen).
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz heeft de volgende nieuwe bijwerkingen, vergeleken met de afzonderlijke middelen:
Vaak (1-10%): anorexie.
Soms (0,1-1%): droge mond. Onsamenhangende spraak. Toegenomen eetlust. Verminderd libido. Spierpijn.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Bij een gelijktijdige HBV- of HCV-infectie worden verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker gezien dan in het algemeen bij de HIV-geïnfecteerde groep.
Bijwerkingen
Er is geen aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van de gelijktijdige toediening van de twee stoffen. Voor de bijwerkingen van de afzonderlijke middelen zie:
Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden (zonder hypoxemie, soms met fatale afloop), geassocieerd met hepatomegalie en hepatische stenose, pancreatitis en nierfalen. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, neurologische of respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling). Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op.
Lipoatrofie, vaak irriversibel en het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en op de billen, is gemeld bij gebruik van zidovudine.
Het lichaamsgewicht en de serumglucose- en -lipidenspiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het nieuw ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom.
Osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen. Braken, diarree, buikpijn, flatulentie. Huiduitslag. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, jeuk. Dyspepsie. Depressie, suïcidale gedachte of suïcidepoging (bij een voorgeschiedenis van depressie of een psychische stoornis).
Verder is gemeld: verandering in serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine, zonder aantasting van de daadwerkelijke glomerulaire nierfunctie.
Bij gebruik van emtricitabine of elvitegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen is soms nog anemie gemeld.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Kinderen: Het veiligheidsprofiel van Genvoya® bij kinderen komt overeen met dat van volwassenen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).
Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2e en 3e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.
Interacties
Gecontra-indiceerd volgens de fabrikant is het gelijktijdig gebruik van:
- midazolam, pimozide of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine), omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in remming van hun metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken, bv. een hartritmestoornis, langdurige sedatie en/of ademhalingsdepressie;
- voriconazol met deze vaste combinatie, omdat de plasmaconcentratie van voriconazol sterk daalt door efavirenz, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van de component efavirenz juist sterk verhoogt;
- elbasvir/grazoprevir, vanwege significante verlaging van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, door inductie van CYP3A4 of P-glycoproteïne door efavirenz;
- sint-janskruid, omdat het de plasmaconcentratie van efavirenz kan verlagen. Houd er rekening mee dat dit effect van sint-janskruid nog ten minste 2 weken na het staken van het gebruik kan aanhouden;
- middelen die het QTc-interval verlengen, bijvoorbeeld:
- antiaritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron);
- flecaïnide;
- sommige antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en pipamperon;
- sommige antidepressiva;
- methadon;
- antibiotica: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- of triazool-antimycotica;
- bepaalde antimalariamiddelen, o.a. artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine, (hydroxy)chloroquine, kinine, mefloquine.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz, en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Vermijd chronische combinatie met sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol), omdat bij gelijktijdige toediening van sorbitol de AUC en Cmax van lamivudine dalen. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, overweeg dan om de HIV-1 'viral load', en waar van toepassing die van HBV, frequenter te controleren.
Zie voor meer interacties van lamivudine en die van zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Genvoya® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige of levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn:
- alfuzosine;
- amiodaron, kinidine;
- lomitapide, simvastatine;
- lurasidon, pimozide;
- oraal toegediend midazolam;
- ergotamine;
- sildenafil voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie.
Bij gebruik van ketoconazol mag de maximale dagdosis ketoconazol volgens de fabrikant van Genvoya® niet hoger zijn dan 200 mg/dag, en klinische controle wordt aanbevolen. Gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) worden gevormd door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en). Ook gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A is gecontra-indiceerd, voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine en sint-janskruid. Ook comedicatie met dabigatran (Pgp-substraat) is gecontra-indiceerd.
Let er op dat bovenstaande informatie kan verschillen van die op de pagina HIV-interacties (hieronder).
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen ook de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.
Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
- amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
- domperidon, naloxegol;
- dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
- alfuzosine;
- PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
- ticagrelor;
- simvastatine;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
- oraal toegediend midazolam;
- colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.
Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Met tenofovirdisoproxil is ook ruime ervaring (> 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester, APR), hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Prospectieve meldingen van ruim 1150 zwangerschappen laten geen toename van neuralebuisdefecten zien bij gebruik van efavirenz (in het 1e trimester, APR). Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan dit combinatiepreparaat en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: De fabrikant beveelt aan dat vrouwen die dit middel gebruiken, zwangerschap moeten voorkomen en dat bij vrouwen die zwanger kunnen worden voor de start van de behandeling een zwangerschapstest wordt afgenomen. Ook wordt het gebruik van een barrièremiddel tijdens (en tot 12 weken na, i.v.m. de lange halfwaardetijd van efavirenz) de behandeling sterk aangeraden, in de eerste plaats om transmissie van HIV te voorkomen en daarnaast omdat hormonale anticonceptiva (indien gebruikt) gedurende de behandeling minder betrouwbaar zijn.
Zwangerschap
Lamivudine en zidovudine passeren de placenta.
Teratogenese: Gegevens over het gebruik van lamivudine (van > 5500 zwangerschappen gedocumenteerd in het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) of zidovudine (van > 4200 zwangerschappen in het APR, waarvan > 2000 aan lamivudine+zidovudine), in het 1e trimester, laten geen toegenomen kans op aangeboren afwijkingen zien.
Overig: Bij toediening van zidovudine aan HIV-positieve zwangeren na de 14e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk te worden verminderd (± 70%).
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan lamivudine/zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Als het kind relevante signalen en symptomen vertoont, het kind volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Let op: in de laatste twee trimesters van de zwangerschap dalen de plasmaconcentraties van elvitegravir (afname C24 met 81–89%) en van cobicistat (dit dient ter versterking elvitegravir; afname C24 60–76%), door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Er zijn tot nu toe geen gevallen van HIV-1-transmissie van moeder op kind bekend. Echter, door deze daling is er een verhoogd risico op falen van de behandeling en daardoor mogelijk ook op overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over toepassing van deze combinatie (< 300 zwangerschapsuitkomsten). Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester). Bij dieren zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid gevonden bij de andere afzonderlijke werkzame stoffen.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Genvoya® gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime.
Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Genvoya® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Cobicistat kan een interactie geven met diverse orale anticonceptiva, waaronder ethinylestradiol (verlaagde plasmaconcentratie) en drospirenon (kans op hyperkaliëmie). Gebruik hierbij derhalve óf een hormonaal anticonceptivum dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat of drospirenon als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen. Controleer bij comedicatie met drospirenon op hyperkaliëmie.
Zwangerschap
Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.
Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Emtricitabine, tenofovir en efavirenz worden in de moedermelk uitgescheiden. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, beide in concentraties gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is erg laag (< 4% van de maternale serumconcentratie), bij een kind ouder dan 24 weken is de spiegel ondetecteerbaar.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk Ja (emtricitabine, tenofovir), onbekend (elvitegravir, cobicistat). Bij dieren gaan elvitegravir en cobicistat over in de moedermelk.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Daarnaast is er onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine, tenofovir, elvitegravir en cobicistat op zuigelingen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15);
- In verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QTc-interval (pro-aritmisch effect):
- toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QTc-interval op het ECG;
- andere klinische aandoening die het QTc-interval verlengt;
- voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
- congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
- ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties en de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Contra-indicaties
- Aantal neutrofielen < 0,75 × 109/liter;
- Hb-gehalte < 4,7 mmol/liter.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties en Zwangerschap.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
De combinatie niet gebruiken als er virologisch falen is opgetreden bij een eerdere antiretrovirale behandeling. Bij patiënten die voor het eerst met antiretrovirale behandeling starten vóóraf vaststellen of er sprake is van significante resistentie zoals die voorkomt bij bv. K65R-, M184V/I- en K103N-mutaties. Overstappen van een regime met een HIV-proteaseremmer op dit combinatiepreparaat kan leiden tot een verminderde respons; controleer op stijging van de 'viral load' (mogelijk verschil in de effectiviteit) en op bijwerkingen (vanwege verschil in het veiligheidsprofiel).
Verlenging van het QTc-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij een toegenomen risico op 'torsade de pointes' en bij gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zie ook rubriek Interacties).
Berekening van de nierfunctie middels de creatinineklaring wordt aangeraden voor aanvang van de behandeling. Aandachtspunten:
- Deze vaste combinatie niet toepassen bij patiënten met een (matig-)ernstig verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt.
- Controleer na 2 tot 4 weken, na 3 maanden en vervolgens iedere 3 tot 6 maanden creatinine en fosfaat bij patiënten zonder renale risicofactoren, en vaker bij patiënten met deze risicofactoren (zoals bij de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen), of met een bekende nierdisfunctie.
- Als bij patiënten die de combinatietablet krijgen de serumfosfaatconcentratie < 0,48 mmol/l is, of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen 1 week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumconcentraties in het bloed en van de glucoseconcentratie in de urine.
- Door de vaste combinatie kan het toedieningsinterval van de individuele componenten niet worden gewijzigd. Daarom moet de behandeling worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min, of een afname van de serumfosfaatconcentratie naar < 0,32 mmol/l is bevestigd.
Wees voorzichtig bij licht verminderde leverfunctie; controleer regelmatig de leverfunctie en controleer op (neurologische) bijwerkingen. Aandachtspunten:
- Bij een matig verminderde leverfunctie wordt het gebruik van de vaste combinatie niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
- Bij patiënten met al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis (incl. chronische hepatitis B of/en C) en/of bij gebruik van andere geneesmiddelen bekend om levertoxiciteit neemt het risico op ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe. Als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, staken van de therapie overwegen gezien het risico van een significante levertoxiciteit.
- Er zijn ook meldingen gedaan van leverfalen zonder al bestaande leverziekte of andere risicofactoren; het controleren van leverenzymen moet bij elke patiënt in overweging worden genomen, ongeacht bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis.
Neuropsychiatrische bijwerkingen met symptomen als duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste 2 dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en vermeld dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op de lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese, in verband met een groter risico op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of bij langdurige blootstelling aan cART, hoewel men aanneemt dat in de etiologie algemeen erkende risicofactoren ook een rol spelen, zoals het gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en een hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Als staken van de behandeling met één van de componenten van de combinatietablet is geïndiceerd of als dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten van emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz verkrijgbaar. Bij co-infectie met hepatitis B (HBV) zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen na het staken van de behandeling met emtricitabine, tenofovirdisoproxil of efavirenz. Controleer patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die de behandeling staken, gedurende ten minste 4 maanden erna nauwlettend. Hervatting van de behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of -cirrose is staken van de behandeling af te raden, dit omdat exacerbatie van hepatitis ná het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Toepassing bij kinderen (< 18 jaar) wordt vanwege het ontbreken van ervaring niet aanbevolen; wees voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar.
Meer informatie
Waarschuwingen en voorzorgen
Voor een beoordeling van de afname in activiteit van lamivudine en/of zidovudine bij bepaalde mutaties in HIV-1: zie rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Wees voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. bij vrouwen met obesitas), hepatitis, of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose. Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorzaak de toediening onmiddellijk staken.
Ernstig verminderde lever- en/of nierfunctie: Beperkte gegevens bij patiënten met levercirrose wijzen op de mogelijkheid van accumulatie van zidovudine wegens verminderde glucuronidering. Bij een verminderde nierfunctie nemen de spiegels van lamivudine én zidovudine toe. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine ging een hogere blootstelling aan lamivudine gepaard met een toename van hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie), hoewel van het staken van de therapie vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Ook andere bijwerkingen in verband met lamivudine kunnen optreden (maag-darmstelsel- en leveraandoeningen). Aanbevolen wordt om bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of ernstig verminderde leverfunctie de dosering aan te passen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen, zie rubriek Dosering.
Bloedbeeld: Het verdient aanbeveling bij hiv-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij optreden van ernstige anemie (Hb tussen 4,7–5,6 mmol/l) of beenmergsuppressie (aantal neutrofielen tussen 0,75–1,0 × 109) de dosering aanpassen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen. Dit geldt ook bij het optreden van dergelijke hematologische toxiciteit bij een verminderde nierfunctie met een aanhoudende creatinineklaring van 30–49 ml/min. Controleer bij deze patiënten op bijwerkingen die in verband staan met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteit (nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie).
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie) – meestal in verband gebracht met hepatomegalie, hepatische stenose, pancreatitis, lever- en nierinsufficiëntie – is gerapporteerd tijdens gebruik van zidovudine, in het algemeen na enkele maanden behandeling. Wees voorzichtig bij elke patiënt (in het bijzonder bij obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Staak de behandeling bij symptomatische hyperlactatemie, metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat (vaak irreversibele) lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit; dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en op de billen. Controleer de patiënt regelmatig op tekenen van lipoatrofie; bij symptomen ervan, overgaan op een andere behandeling.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Co-infectie met hepatitis B: Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die óók zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV). Bij patiënten met chronische hepatitis B behandeld met antiretrovirale combinatietherapie is meer kans op ernstige (en mogelijk fatale) hepatische bijwerkingen; controleer daarom de leverfunctie. Bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Daarnaast kan bij sommige van deze patiënten zich, na het staken van lamivudine, klinisch een terugkerende hepatitis openbaren. Dit kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten met een gedecompenseerde leverfunctie. Indien de behandeling met lamivudine wordt gestaakt bij HIV-geïnfecteerden die ook met HBV zijn geïnfecteerd, zowel leverfunctietesten (m.n. ALAT) als markers van HBV-replicatie (HBV-DNA, HBeAg) volgen gedurende minstens 4 maanden.
Co-infectie met hepatitis C: Wees, in verband met een toegenomen kans op zowel anemie als ernstige (en mogelijk fatale) leverbijwerkingen ook voorzichtig bij een co-infectie met hepatitis C, behandeld met ribavirine en interferon α.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen emtricitabine, tenofoviralafenamide of elvitegravir de subrubriek resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Nefrotoxiciteit is mogelijk, ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met een tenofovirdisoproxil bevattend product). Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Start niet met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring < 30 ml/min is.
- Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie; staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
- Bij een terminale nieraandoening (eGFR < 15 ml/min) gebruik vermijden tenzij de patiënt chronische hemodialyse ondergaat en de voordelen opwegen tegen mogelijke risico's. De veiligheid is niet vastgesteld bij patiënten met een eGFR tussen de 15 en 30 ml/min, of bij patiënten met een eGFR < 15 ml/min die (nog) geen hemodialyse ondergaan.
- Er zijn geen gegevens over toepassing bij kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis of bij kinderen < 18 jaar met een terminale nieraandoening.
Botafwijkingen dragen zelden bij aan het ontstaan van fracturen en kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie.
Controleer op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Bij reeds bestaande leveraandoeningen, waaronder chronische actieve hepatitis, of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Aandachtspunten:
- Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
- Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- een co-infectie met het hepatitis C-virus;
- kinderen < 6 jaar;
- kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht < 25 kg;
- kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis;
- kinderen < 18 jaar met een terminale nieraandoening.
Waarschuwingen en voorzorgen
Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.
Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.
Overdosering
Symptomen
Bij onbedoeld gebruik van efavirenz 600 mg 2×/dag zijn sterkere neurologische symptomen en onwillekeurige spiercontracties gezien. NB. In geval van een eenmalige toediening is de halfwaardetijd verlengd (52–76 uur), als nog geen zelfinductie door eerdere en recente efavirenz-toediening heeft plaatsgevonden.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum voor efavirenz. Geactiveerde kool kan gebruikt worden om recent ingenomen niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Hemodialyse kan lamivudine verwijderen, heeft een beperkt effect op zidovudine, maar bevordert wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met lamivudine/zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is niet bekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Elvitegravir en cobicistat zijn in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat zij in significante mate worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Genvoya® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van twee NRTI's en een NNRTI van HIV-1. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat en efavirenz een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).
Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en kinetische gegevens zie:
Kinetische gegevens
Eliminatie | Gezien de sterke eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat dialyse significante hoeveelheden efavirenz uit het bloed verwijdert. Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovirdisoproxil kan door middel van hemodialyse worden verwijderd. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Lamivudine en zidovudine zijn beide antivirale middelen behorend tot de klasse nucleoside-analogen (NRTI's), waarvan het werkingsspectrum hoofdzakelijk beperkt is tot retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2. Lamivudine is daarnaast werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV). De combinatie werkt synergistisch.
Beide middelen worden intracellulair omgezet tot de actieve trifosfaatmetabolieten; deze metabolieten remmen het HIV-reverse-transcriptase en blokkeren daardoor voortijdig de virale ketenverlenging.
Kinetische gegevens
Resorptie | goed. Inname met voedsel vertraagt de absorptie, de blootstelling aan beide stoffen is echter onveranderd. |
F | 80–85% (lamivudine), 60–70% (zidovudine). |
T max | ca. 1 uur (lamivudine), ca. 0,5–1 uur (zidovudine). |
V d | 1,3 l/kg (lamivudine), 1,6 l/kg (zidovudine). |
Overig | Penetratie in de liquor: 12% van plasma (lamivudine), 50% van plasma (zidovudine). |
Metabolisering | Lamivudine in geringe mate in de lever (5–10%) tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide, zidovudine via glucuronidering in de lever tot een inactieve metaboliet. |
Eliminatie | Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Zidovudine met de urine door vnl. tubulaire secretie, ook door glomerulaire filtratie, als metaboliet (50–80%) en deels onveranderd. Lamivudine wordt door hemodialyse verwijderd. Hemo- en peritoneaaldialyse hebben geen significante invloed op de uitscheiding van zidovudine, wel is er een bevorderend effect op de eliminatie van de glucuronide metaboliet. |
T 1/2el | ca. 18–19 uur (lamivudine in plasma), 1 uur (zidovudine). |
T 1/2el | intracellulair lamivudinetrifosfaat 16–19 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, resp.), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.
Kinetische gegevens
Resorptie | is voor elvitegravir groter bij inname met een lichte of vetrijke maaltijd. |
T max | ca. 3 uur (emtricitabine), 1 uur (tenofoviralafenamide), 4 uur (elvitegravir), 3 uur (cobicistat). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | Emtricitabine en tenofoviralafenamide worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Overig | In de laatste twee trimesters van de zwangerschap wordt een afname van de plasmaconcentratie gezien van elvitegravir (afname C24 met 81-89%) en van cobicistat (afname C24 60–76%), dit door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap. |
Eiwitbinding | 98–99% (elvitegravir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | van emtricitabine in beperkte mate door oxidatie en conjugatie. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. Elvitegravir in de lever door o.a. CYP3A. Cobicistat eveneens in de lever, door o.a. CYP3A en CYP2D6. |
Eliminatie | van emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Elvitegravir vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Elvitegravir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 10 uur (emtricitabine); ca. 0,5 uur (tenofoviralafenamide) 12–18 uur (tenofovir); 13 uur (elvitegravir); 3,5 uur (cobicistat). |
T 1/2el | De intracellulaire halfwaardetijd van de actieve gefosforyleerde verbinding tenofovirdifosfaat is ca. 60 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).
Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
lamivudine/zidovudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk