Samenstelling
Diflucan Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor orale suspensie
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 35 ml
- Toedieningsvorm
- Poeder voor orale suspensie
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 35 ml
Fluconazol Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 50 mg, 150 mg, 200 mg
- Toedieningsvorm
- Infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 50 ml, 100 ml, 200 ml, zak 50 ml, 100 ml, 200 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Noxafil Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 105 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, maagsapresistent
- Sterkte
- 100 mg
Noxafil XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 18 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 16,7 ml
Posaconazol Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 18 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 16,7 ml
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 105 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, maagsapresistent
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Itraconazol Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 150 ml
Trisporal Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Drank (OS)
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 150 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.
Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen heeft lokale behandeling met miconazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling (niet bij zwangerschap of borstvoeding). Behandel recidieven als een eerste infectie.
Bij systemische Candida-infecties heeft fluconazol de voorkeur (uitgezonderd een infectie met C. krusei).
Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief als een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.
Bij de overige indicaties dient fluconazol te worden toegepast door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op het betreffende gebied.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.
Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.
De standaardbehandeling van mucormycose bestaat uit het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.
Advies
Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen heeft lokale behandeling met miconazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor een orale behandeling (niet tijdens zwangerschap of lactatie). Behandel recidieven als een eerste infectie.
Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.
Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief indien een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.
Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie. In de SWAB-richtlijn Invasieve schimmelinfecties / 2017 heeft itraconazol geen voorkeur als primaire behandeling van invasieve aspergillose (op p. 18-20, 28, 30).
Indicaties
Volwassenen
Behandeling
- slijmvliescandidiasis, waaronder:
- orofaryngeale candidiasis;
- oesofageale candidiasis;
- candidurie;
- chronische orale atrofische candidiasis, indien mondhygiëne of lokale behandeling onvoldoende is;
- chronische mucocutane candidiasis;
- acute of recidiverende vaginale candidiasis; wanneer lokale therapie niet geschikt is;
- candida balanitis, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
- invasieve candidiasis;
- dermatomycosen waaronder:
- tinea pedis;
- tinea corporis;
- tinea cruris;
- tinea versicolor;
- andere dermale candida-infecties, wanneer systemische therapie is geïndiceerd;
- tinea unguium (onychomycose), wanneer andere middelen niet geschikt zijn;
- coccidioïdomycose;
- cryptokokkenmeningitis.
Profylaxe
- recidieven van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met een HIV-infectie met een hoog terugvalrisico;
- recidieven van vaginale candidiasis bij ≥ 4 recidieven per jaar;
- candidiasis bij langdurige neutropenie;
- recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.
Kinderen
Behandeling
- orofaryngeale candidiasis;
- oesofageale candidiasis;
- invasieve candidiasis;
- cryptokokkenmeningitis.
Profylaxe
- candidiasis bij gecompromitteerde immuunfunctie;
- recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassenen.
- Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:
- invasieve aspergillose die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
- fusariose die ongevoelig is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
- chromoblastomycose en mycetoom die ongevoelig zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
- coccidioïdomycose die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen.
- Behandeling van orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie) bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.
- Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar met een hoog risico op het ontwikkelen van deze infecties bij:
- patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS);
- ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantaten die een immunosuppressieve therapie met een hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Vulvovaginale candidiasis;
- Orale candidiasis (spruw);
- Orale en/of oesofageale candidiasis bij HIV-positieve of andere immuundeficiënte patiënten (Drank);
- Dermatomycosen (bv. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) en onychomycose veroorzaakt door dermatofyten, schimmels en gisten;
- Pityriasis versicolor;
- Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immuuncompetente patiënten) en histoplasmose;
- Systemische aspergillose indien een standaardtherapie onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen;
- Profylaxe voor systemische schimmelinfecties (waarvan verwacht wordt dat ze gevoelig zijn) bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen of die een beenmergtransplantatie ondergaan én waarbij neutropenie (d.w.z. < 500 cellen/microliter) wordt verwacht, wanneer de standaardtherapie niet geschikt is (Drank);
- Offlabel: profylaxe van recidieven van pityriasis versicolor (NHG).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij het overschakelen van de parenterale naar de orale toedieningsvorm (of omgekeerd) is géén dosisaanpassing nodig.
Kinderen hebben een hogere klaring van fluconazol dan volwassenen. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen komt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen. Bij adolescenten (12–17 jaar) de dosering voor volwassenen óf kinderen aanhouden, afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling, naar het oordeel van de arts. De maximale dagdosering van 400 mg bij kinderen niet overschrijden. De capsule is niet geschikt voor gebruik door zuigelingen en kleine kinderen.
Behandeling orofaryngeale candidiasis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant: oplaaddosis van 200–400 mg op dag 1, gevolgd door 100–200 mg 1×/dag. Behandelduur: 7–21 dagen (totdat de orofaryngeale candidiasis in remissie is), zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons.
Oraal: Volgens het SWAB-advies Candida orofaryngeaal (2020), bij (ernstig) immuungecompromitteerde patiënten: 100 mg 1×/ dag gedurende 2 weken. Bij frequente recidieven: intermitterend 100 mg 1×/dag bij klachten.
Kinderen
Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: oplaaddosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1, gevolgd door 3 mg/kg 1×/dag; behandelduur gedurende 7–21 dagen, zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons; maximaal 400 mg/dag. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.
Behandeling oesofageale candidiasis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant: oplaaddosis van 200–400 mg op dag 1, gevolgd door 100–200 mg 1×/dag. Behandelduur: 14–30 dagen (totdat de oesofageale candidiasis in remissie is), zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons. Zie voor de dosering en behandelduur ook het SWAB-advies Candida oesofagitis.
Kinderen
Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: oplaaddosis: 6 mg/kg lichaamsgewicht (dag 1), gevolgd door 3 mg/kg 1×/dag. Behandelduur: gedurende 14–30 dagen, zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons; maximaal 400 mg/dag. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.
Behandeling candidurie
Volwassenen
Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant 200–400 mg 1×/dag. Behandelduur: 7–21 dagen, zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons. Zie voor de dosering en behandelduur ook het SWAB-advies Candidurie/renale candidiasis.
Behandeling chronische atrofische candidiasis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: 50 mg 1×/dag. Behandelduur: 14 dagen.
Behandeling chronische mucocutane candidiasis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: 50–100 mg 1×/dag. Behandelduur: tot 28 dagen, langere perioden zowel afhankelijk van de ernst van de infectie als van de onderliggende immuunsuppressie.
Behandeling acute candidiasis vaginalis en Candida balanitis
Volwassenen (en adolescenten)
Oraal: Volgens de fabrikant: 150 mg eenmalig. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn voor deze indicatie niet vastgesteld. Mocht toch behandeling bij adolescenten (12–17 jaar) noodzakelijk zijn dan dezelfde dosis geven als bij volwassenen.
Cutaan, oraal: Volgens de NHG-Standaard Fluor vaginalis (2023) kan bij uitwendige jeuk tevens een crème van miconazol (cutaan) of van clotrimazol (vaginaal) 2×/dag dun worden aangebracht tot de klachten over zijn. Geef bij ernstige vulvovaginale candidiasis fluconazol 150 mg op dag 1 en op dag 4.
Behandeling invasieve candidiasis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: Oplaaddosis van 800 mg op dag 1, gevolgd door 400 mg 1×/dag. Behandelduur: voor candidemie volgens de fabrikant tot 2 weken na het eerste negatieve resultaat van de bloedcultuur en het verdwijnen van de symptomen. Volgens SWAB is de behandelduur voor candidemie zonder aanwijzingen voor strooihaarden tot 2 weken na de laatste positieve bloedkweek; bij een acute gedissemineerde candidiasis ten minste 4-8 weken, zie eventueel ook het SWAB-advies Candidemie/gedissemineerde candidiasis bij volwassenen (2022).
Kinderen
Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant bij kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 6–12 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (maximaal 400 mg/dag); de behandelduur is afhankelijk van de ernst van de ziekte. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur. Voor dosering en toedieningsfrequentie zie ook het SWAB-advies Candida/gedissemineerde candidiasis bij kinderen.
Behandeling tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris en dermale Candida-infecties (m.u.v. tinea versicolor, zie hieronder)
Volwassenen
Oraal: 150 mg 1×/week óf 50 mg 1×/dag. Behandelduur: 2–4 weken, bij tinea pedis zo nodig 6 weken.
Behandeling tinea versicolor
Volwassenen
Oraal: 300–400 mg 1×/week gedurende 1–3 weken óf 50 mg 1×/dag gedurende 2–4 weken.
Behandeling tinea unguium (onychomycose)
Volwassenen
Oraal: 150 mg 1×/week. Behandelduur: de behandeling voortzetten tot de geïnfecteerde nagel is vervangen, bij vingernagels doorgaans 3–6 maanden en bij teennagels 6–12 maanden. De groeisnelheid kan echter sterk verschillen, afhankelijk van persoon en leeftijd. Ook na een succesvolle behandeling van langdurige, chronische infecties, kunnen nagels soms misvormd blijven.
Behandeling coccidioïdomycose
Volwassenen
Oraal, intraveneus: 200–400 mg 1×/dag, overweeg bij sommige infecties, met name voor meningitis, 800 mg/dag. Behandelduur: 11–24 maanden, zo nodig langer.
Behandeling cryptokokkenmeningitis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant: Oplaaddosis van 400 mg op dag 1, gevolgd door 200–400 mg 1×/dag, bij levensbedreigende infectie de dagelijkse dosis verhogen tot 800 mg/dag. Behandelduur: gewoonlijk ten minste 6–8 weken. Zie ook het SWAB-advies Cryptokokkose.
Kinderen
Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 6–12 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (max. 400 mg/dag); de behandelduur is afhankelijk van de ernst van de ziekte. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.
Milde extrameningeale cryptokokkose
Volwassenen
Oraal: Volgens het SWAB-advies Cryptokokkose (2018): Oplaaddosis 800 mg, daarna 400 mg 1×/dag. Behandelduur: 6 tot 26 weken. Ernstig ziektebeeld: zie dosering cryptokokkenmeningitis.
Profylaxe van recidiverende orofaryngeale en oesofageale candidiasis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: 100–200 mg 1×/dag óf 200 mg 3×/week. Behandelduur: voor een onbepaalde periode voor patiënten met chronische immuunsuppressie.
Oraal: Volgens het SWAB-advies Candida orofaryngeaal (2020): bij frequente recidieven bij orofaryngeale candidiasis: overweeg onderhoudsbehandeling 200 mg 1×/week, of 3×/ week.
(Profylaxe van) recidiverende vaginale candidiasis (≥ 4 episoden per jaar)
Volwassenen
Oraal: Volgens de fabrikant als profylaxe: 150 mg op dag 1, 4 en 7, gevolgd door een onderhoudsdosering van 150 mg 1×/week. Behandelduur: 6 maanden. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn voor deze indicatie niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Mocht toch behandeling bij adolescenten (12–17 jaar) noodzakelijk zijn dan dezelfde dosering geven als bij volwassenen.
Oraal: Volgens de NHG-Standaard Fluor vaginalis (2023) is de eerste keus een on demand-behandeling; verstrek een recept voor 3 capsules fluconazol á 150 mg en instrueer direct te starten bij hinderlijke klachten. Tweede keus is profylaxe met een fluconazol 150 mg capsule op dag 5 van de menstruatie, en dan gedurende 3-6 maanden. Bij onvoldoende werkzaamheid/ernstige klachten mag fluconazol 150 mg tot 1×/week gegeven worden.
Profylaxe van Candida-infecties bij langdurige neutropenie
Volwassenen
Oraal, intraveneus: 200–400 mg 1×/dag. De behandeling beginnen enkele dagen vóór het verwachte begin van de neutropenie en voortzetten tot en met 7 dagen na herstel van de neutropenie (telling > 1,0 × 10 9 cellen/liter).
Kinderen
Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 3–12 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (max. 400 mg/dag), afhankelijk van de omvang en duur van de geïnduceerde neutropenie (zie dosering voor volwassenen). Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.
Profylaxe van een recidief van cryptokokkenmeningitis
Volwassenen
Oraal, intraveneus: (Na een volledige kuur met de volledige dosis): 200 mg 1×/dag. Behandelduur: gedurende onbepaalde tijd. Zie voor de duur van de secundaire profylaxe bij HIV ook het SWAB-advies meningitis - cryptokok.
Kinderen
Oraal, intraveneus: (Na een volledige kuur met de volledige dosis): Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 6 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (max. 400 mg/dag), gedurende onbepaalde tijd. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.
Verminderde nierfunctie (ook bij kinderen)
- bij een eenmalige dosis is geen dosisaanpassing nodig;
- bij een kuur de normale oplaaddosis gebruiken (passend bij de indicatie) en de vervolgdosering aanpassen:
- creatinineklaring > 50 ml/min: geen dosisaanpassing nodig;
- creatinineklaring ≤ 50 ml/min (geen hemodialyse): 50% van de aanbevolen dosis;
- bij hemodialyse: 100% van de aanbevolen dosis ná elke hemodialyse en op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt een lagere dosis geven op basis van de (berekende/geschatte steady-state) creatinineklaring.
Verminderde leverfunctie: Er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing beschikbaar; voorzichtig toedienen.
Toediening
- Toedienen via i.v.-infusie (max. 20 mg/min = max. 10 ml/min) of oraal, afhankelijk van de klinische toestand.
- De orale dagdosering in 1 keer toedienen.
- De capsules heel innemen met wat water.
- De suspensie schudden voor gebruik.
Doseringen
Let op! de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn onderling niet uitwisselbaar. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan posaconazol.
Behandeling van invasieve aspergillose
Volwassenen
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Zo nodig kan gewisseld worden tussen orale ( tablet) en intraveneuze toediening. Behandelduur: 6–12 weken.
Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling
Volwassenen
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Zo nodig kan gewisseld worden tussen orale ( tablet) en intraveneuze toediening. Suspensie: 400 mg (10 ml) 2×/dag. Indien een maaltijd of voedingssupplement niet wordt verdragen: 200 mg (5 ml) 4×/dag. Behandelduur: afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immuunsuppressie en het klinische effect.
Kinderen ≥ 2 jaar
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht, 2×/dag, max. 300 mg per keer. Daarna 6 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, max 300 mg per keer. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Behandelduur: afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immuunsuppressie en het klinische effect.
Kinderen ≥ 2 jaar met een lichaamsgewicht > 40 kg
Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Zo nodig kan gewisseld worden tussen orale ( tablet) en intraveneuze toediening. Behandelduur: afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immuunsuppressie en het klinische effect.
Orofaryngeale candidiasis
Volwassenen
Oraal: Suspensie: dag 1: oplaaddosis van 200 mg (5 ml) 1×/dag, daarna 100 mg (2,5 ml) 1×/dag gedurende 13 dagen.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Volwassenen
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Suspensie: 200 mg (5 ml) 3×/dag. Behandelduur: baseer deze op het herstel van neutropenie of immuunsuppressie. Bij acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.
Kinderen ≥ 2 jaar
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht, 2×/dag, max. 300 mg per keer. Daarna 6 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, max 300 mg per keer. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Behandelduur: baseer deze op het herstel van neutropenie of immuunsuppressie. Bij acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.
Kinderen ≥ 2 jaar met een lichaamsgewicht > 40 kg
Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Behandelduur: baseer deze op het herstel van neutropenie of immuunsuppressie. Bij acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. De fabrikant adviseert bij matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) bij voorkeur de orale preparaten te gebruiken. De infusievloeistof alleen op strikte indcatie gebruiken vanwege mogelijke accumulatie van de hulpstof natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine (SBECD); controleer nauwgezet het serumcreatinine.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, echter wees voorzichtig vanwege een mogelijk hogere plasmablootstelling.
Toediening
- Intraveneus:
- Na verdunning van het concentraat, de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn (of PICC) gedurende 90 min. Als toediening via zo'n lijn niet mogelijk is, dien dan een enkele infusie toe via een perifere veneuze katheter, gedurende 30 min. Een langere infusieduur vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.
- Oraal:
- Suspensie: elke dosis toedienen tijdens of direct na de maaltijd, of direct na een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen. De suspensie goed schudden voor gebruik.
- De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doseringen
De drank en capsules zijn niet zonder meer uitwisselbaar omdat de drank een hogere biologische beschikbaarheid heeft.
Vulvovaginale candidiasis
Volwassenen
Capsule: 2 doses van 200 mg met een interval van 10–12 uur òf 200 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.
Orale candidiasis
Volwassenen
Capsule: 100 mg 1×/dag gedurende 2 weken.
Orale en/of oesofageale candidiasis bij immuundeficiënte patiënten (o.a. HIV-positieve)
Volwassenen
Drank: 200 mg (= 2 maatbekertjes) per dag in 1 of bij voorkeur in 2 giften gedurende 1 week; bij geen respons de behandeling nog 1 week voortzetten. Bij fluconazol-resistente orale en/of oesofageale candidiasis: 100–200 mg (= 1–2 maatbekertjes) 2×/dag gedurende 2 weken, bij geen respons de behandeling nog 2 weken voortzetten. Als er geen tekenen van verbetering zijn, de dagelijkse dosis van 400 mg maximaal 14 dagen toepassen. De drank zo lang mogelijk (ca. 20 s) in de mond houden alvorens door te slikken. Na inslikken de mondholte niet met een andere vloeistof spoelen.
Dermatomycosen: tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis en tinea manus
Volwassenen
Capsule: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: bij tinea corporis en tinea cruris gedurende 2 weken, bij tinea pedis en tinea manus gedurende 4 weken.
Onychomycose
Volwassenen
Capsule: Volgens de fabrikant: Pulstherapie: 200 mg 2×/dag gedurende een week, gevolgd door 3 medicatievrije weken. Geef bij onychomycose bij teennagels totaal 3 pulsen; bij onychomycose bij vingernagels 2 pulsen. Continue-therapie: 200 mg 1×/dag gedurende 3 maanden. Het klinisch resultaat neemt nog sterk toe na het beëindigen van de behandeling als de nagel verder uitgroeit; optimale resultaten worden bereikt 6–9 maanden na het beëindigen van de behandeling. Volgens de NHG-Standaard Dermatomycosen (2022): is de behandelduur bij continue therapie 3 maanden, maar bij onychomycose van de vingernagels 6 weken. Bij pulstherapie wordt de pulsbehandeling tweemaal herhaald (in totaal 3 pulsen), en is er volgens het NHG wat betreft het aantal pulsen dus geen onderscheid tussen onychomycose bij de teennagels of bij de vingernagels.
Pityriasis versicolor
Volwassenen
Capsule: 200 mg 1×/dag gedurende 1 week.
Lymfocutane sporotrichose
Volwassenen
Capsule: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: variabel, afhankelijk van de ernst van de aandoening of de klinische en mycologische genezing, gemiddeld ca. 3 maanden
Paracoccidioïdomycose
Volwassenen
Capsule: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: variabel, afhankelijk van de ernst van de aandoening of de klinische en mycologische genezing, gemiddeld ca. 6 maanden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over deze behandeling (en dosering) bij AIDS-patiënten.
Blastomycose
Volwassenen
Capsule: 100 mg 1×/dag, zo nodig verhogen tot 200 mg 2×/dag. Behandelduur: variabel, afhankelijk van de ernst van de aandoening of de klinische en mycologische genezing, gemiddeld ca. 6 maanden.
Histoplasmose
Volwassenen
Capsule: 200 mg 1×/dag, zo nodig verhogen tot 200 mg 2×/dag. Behandelduur: variabel, afhankelijk van de ernst van de aandoening of de klinische en mycologische genezing, gemiddeld ca. 8 maanden.
Systemische aspergillose
Volwassenen
Capsule: 200 mg 1×/dag totdat de kweken negatief of de letsels verdwenen zijn. Bij invasieve infectie starten met 200 mg 3×/dag gedurende 4 dagen, gevolgd door 200 mg 2×/dag ten minste tot het einde van de neutropenie.
Profylaxe voor systemische schimmelinfecties
Volwassenen
Drank: 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag verdeeld over 2 doses. De behandeling starten onmiddellijk vóór de behandeling met cytostatica en doorgaans 1 week vóór de beenmergtransplantatieprocedure. De behandeling voortzetten tot het aantal neutrofielen weer normaal is (> 1000 cellen/microliter). Overweeg monitoring van de bloedspiegel, vanwege een aanzienlijke interindividuele variatie van farmacokinetische parameters bij deze patiëntengroep. Vooral bij diarree, gastro-intestinaal letsel en wanneer de drank gedurende een langere tijd moet worden toegediend.
Offlabel: profylaxe van recidieven van pityriasis versicolor
Volwassenen
Volgens de NHG-Standaard Dermatomycosen (2022): Capsule: 200 mg 2×/dag op 1 vaste dag per maand (bv. de eerste van de maand). Behandelduur: 6 maanden.
Omdat bij schimmelinfecties van de huid pas 2–4 weken na beëindiging van de therapie optimale resultaten worden bereikt, de therapieduur niet te snel verlengen.
Ouderen: Er is op basis van relatief weinig informatie, geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.
Verminderde nierfunctie: Overweeg een dosisaanpassing of een ander middel omdat de blootstelling aan itraconazol lager kan zijn.
Verminderde leverfunctie: Overweeg een dosisaanpassing omdat de blootstelling verhoogd kan zijn bij een verminderde leverfunctie.
Toediening
- De capsules tijdens of vlak na de maaltijd in zijn geheel innemen. Patiënten met achloorhydrie (zoals bij gebruik van protonpompremmers) wordt geadviseerd de capsules met zure dranken (zoals koolzuurhoudende frisdrank, jus d'orange, appelsap, sportdrank, ijsthee; echter niet met grapefruit-/pompelmoessap) in te nemen.
- De drank op een lege maag innemen en na inname gedurende minimaal 1 uur niet eten.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF), ASAT, ALAT.
Soms (0,1-1%): (draai)duizeligheid, convulsies, paresthesie, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Droge mond, dyspepsie, flatulentie, obstipatie. Cholestase, geelzucht, verhoogd bilirubine. Anemie. Slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, malaise, koorts. Spierpijn. Jeuk, urticaria, 'fixed drug eruption', toegenomen transpiratie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Exfoliatieve huidafwijkingen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), angio-oedeem, gelaatsoedeem, alopecia. Tremor. Hepatitis, hepatocellulaire schade of necrose, leverfalen. QT-intervalverlenging, 'torsade de pointes'. Leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie. Hypokaliëmie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.
Verder is gemeld: huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS–syndroom).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.
Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden.
Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, mucosale ontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor.
Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorstoornis. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.
Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): dyspneu, hoest. Koorts. Hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, dyspepsie. Huiduitslag. Hyperglykemie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Bovensteluchtweginfectie zoals rinitis, sinusitis. Hypo-esthesie, dysgeusie. Obstipatie. Jeuk, urticaria. Voorbijgaand of blijvend gehoorverlies, tinnitus. Spier- of gewrichtspijn. Menstruatiestoornis. Trombocytopenie. Afwijkende leverfunctie, stijging van leverenzymwaarden, hyperbilirubinemie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, angio-oedeem, serumziekte. (Congestief) hartfalen. Levertoxiciteit, acuut (fataal) leverfalen. Pancreatitis. Paresthesie. Visuele stoornissen zoals troebel zicht en diplopie. Alopecia, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastische vasculitis, fotosensibilisatie. Oedeem. Pollakisurie. Erectiestoornis. Leukopenie. Hypertriglyceridemie. Creatinekinase in bloed verhoogd.
Verder zijn gemeld: hypo- of hypertensie, tachycardie. Borstkaspijn. Verminderde nierfunctie, urine-incontinentie. Flatulentie. Verwardheid, tremor, slaperigheid. Dysfonie. Hyperhidrose. Vermoeidheid. Neutropenie, granulocytopenie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde waarden in bloed van LDH, ureum, γ-GT. Abnormale urineanalyse.
Bij kinderen zijn zeer vaak (> 10%) gemeld: hypertensie, hoesten, koorts, slijmvliesontsteking, huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.
Interacties
Gecontra-indiceerd is gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, zoals erytromycine, kinidine en pimozide.
Als gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk is, wees voorzichtig vanwege meer kans op QT-verlenging, vooral bij hoge doses fluconazol (800 mg).
Fluconazol is een matig sterke remmer van CYP2C9 en CYP3A4 en ook een (zeer) sterke remmer van CYP2C19; het remt waarschijnlijk ook P-glycoproteïne (Pgp). Wees bedacht op verhoogde plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymsystemen worden omgezet. Een voorbeeld is tofacitinib, dat door zowel CYP3A4 als CYP2C19 wordt gemetaboliseerd; verlaag de dosering hiervan tot 5 mg 1×/dag. Een ander voorbeeld is abrocitinib, dat door CYP2C19, -2C9 én -3A4 wordt gemetaboliseerd, hierbij neemt de blootstelling aan het actieve deel van abrocitinib met 155% toe; bij gelijktijdig gebruik verlaag de dosering overeenkomstig beschreven in de geneesmiddeltekst abrocitinib. Door de lange terminale halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzymremmend effect 4–5 dagen aan ná het staken van fluconazol.
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals:
- alprazolam, midazolam;
- fentanyl, alfentanil, methadon;
- de dihydropyridine-calciumantagonisten, m.u.v. clevidipine dat geen substraat is voor CYP3A4, frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen;
- de statinen atorvastatine en simvastatine, het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt (dosisafhankelijk) toe, controleer op symptomen hiervan en de creatinekinase(CK)-spiegel. Staak de behandeling met deze statinen wanneer een opmerkelijke toename in de CK-spiegel wordt gezien of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Overweeg lagere doses van deze statinen overeenkomstig met de doseerinformatie in de geneesmiddelteksten atorvastatine en simvastatine;
- ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus;
- carbamazepine, een toename van de serumconcentratie met 30% is waargenomen; er is risico op ontwikkeling van carbamazepinetoxiciteit;
- domperidon; vermijd gelijktijdig gebruik vanwege het risico op verlenging van het QTc-interval en 'torsade de pointes';
- lurasidon, als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is verlaag de dosering zoals beschreven in lurasidon#doseringen voor gebruik met matige CYP3A4-remmers.
- sommige glucocorticosteroïden; controleer na langdurig gelijktijdig gebruik op bijnierschorsinsufficiëntie;
- sommige HIV–proteaseremmers (bv. saquinavir, de interactie met saquinavir+ritonavir is niet onderzocht en zou aanzienlijker kunnen zijn);
- vinca-alkaloïden zoals vincristine.
Een dosisaanpassing van bovenstaande middelen kan nodig zijn. Ook kan fluconazol de vorming van actieve metabolieten remmen via CYP3A4 zoals bij losartan en tamoxifen. Met gelijktijdige toediening met:
- ivacaftor (ook substraat CYP3A4) stijgt de blootstelling aan ivacaftor en zijn metaboliet resp. met een factor 3 en 1,9; een verlaging van de dosis ivacaftor (alleen of in combinatie met andere CFTR-regulatoren) wordt door de fabrikant van fluconazol aanbevolen, meestal is dit naar eenmaal per dag 150 mg (bij een leeftijd ≥ 6 jaar, geen matige of ernstige leverfunctiestoornis aanwezig, geen gebruik van andere (matig-)sterke CYP3A-remmers).
- ibrutinib verhoogt de plasmaspiegel van ibrutinib en kan het risico op toxiciteit verhogen; als de combinatie onvermijdelijk is verlaag dan de dosis ibrutinib naar eenmaal per dag 280 mg voor de duur van het gebruik van fluconazol, en controleer op toxiciteit door ibrutinib.
- olaparib verhoogt de plasmaspiegel van olaparib; verlaag als de combinatie onvermijdelijk is de dosis olaparib naar tweemaal per dag 200 mg.
- tolvaptan (ook CYP3A4-substraat) neemt de blootstelling aan tolvaptan aanzienlijk toe (200%, en 80% in Cmax) met het risico van significante toename van de bijwerkingen, met name significante diurese, dehydratie, acuut nierfalen. Verlaag de dosis tolvaptan conform tolvaptan#doseringen en controleer regelmatig op met tolvaptan geassocieerde bijwerkingen.
Wees ook voorzichtig met de combinatie van geneesmiddelen die voor een belangrijk gedeelte worden gemetaboliseerd door CYP2C9 zoals sulfonylureumderivaten, sommige NSAID's (o.a. naproxen, diclofenac, celecoxib, meloxicam; dosisaanpassing kan nodig zijn, zo is het advies de dosis celecoxib te halveren) en fenytoïne (controleer de spiegel ervan om toxiciteit te voorkomen). Dit zelfde geldt voor fluvastatine; staken bij toename van creatinekinase of bij diagnosticeren óf vermoeden van rabdomyolyse of myopathie. Overweeg lagere doses van deze statine.
Fluconazol:
- verhoogt de blootstelling aan voriconazol; controleer vanwege de lange halfwaardetijd op bijwerkingen van voriconazol als voriconazol aansluitend op fluconazol wordt gegeven;
- kan het effect van een vitamine K-antagonist (VKA) versterken en bloedingen zijn gemeld (blauwe plekken, epistaxis, hematurie, gastro-intestinale bloedingen en melaena). Een dosisaanpassing van de VKA kan nodig zijn; controleer de INR extra;
- verhoogt via diverse mechanismen de plasmaspiegels van amitriptyline en nortriptyline (pas de dosering van deze middelen zo nodig aan), theofylline en zidovudine (controleer op myelosuppressie en renale bijwerkingen van zidovudine, overweeg zo nodig ook een dosisverlaging );
- verhoogt de blootstelling aan rifabutine (met max. 80%) met meer kans op uveïtis.
Rifampicine vermindert de blootstelling aan fluconazol (met ca. 25%); mogelijk is een hogere dosis nodig.
Hydrochloorthiazide kan mogelijk de plasmaconcentratie van fluconazol verhogen met ca. 40%.
Gebruik van cyclofosfamide en fluconazol leidt tot toename van serumbilirubine en -creatinine.
Bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne is een geval van pseudotumor cerebri gemeld. De combinatie kan worden gebruikt, maar houd rekening met de mogelijkheid van CZS-gerelateerde bijwerkingen.
Interacties
Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gecontra-indiceerd is daarom het gelijktijdig gebruik van:
- ergot-alkaloïden, omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan;
- de CYP3A4-substraten pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QTc-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes';
- statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (simvastatine en atorvastatine), vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico op myopathie en rabdomyolyse;
- venetoclax tijdens de start- en dosistitratiefase bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), vanwege meer kans op het tumorlysissyndroom en neutropenie.
Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4, kunnen worden verhoogd tot toxische spiegels. Verlaag de dosering van het CYP3A4-substraat en/of controleer de bloedspiegel ervan nauwkeurig. Vermijd combinatie met de volgende CYP3A4-substraten:
- alprazolam en midazolam; cave verlengde sedatie en mogelijk ademhalingsdepressie;
- atazanavir;
- non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
- de calciumantagonisten diltiazem, nifedipine en verapamil;
- sirolimus;
- ciclosporine en tacrolimus, of verlaag de dosering van deze immunosuppressiva.
Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. Vermijd deze combinatie, als dit niet mogelijk is de patiënt controleren op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis). Vermijd combinatie met vinca-alkaloïden (zoals vincristine, vinblastine), omdat posaconazol de blootstelling aan deze middelen kan verhogen door CYP3A4-remming. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zoals neurotoxiciteit, convulsies, perifere neuropathie, syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en paralytische ileus. Controleer bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne de serumcalciumspiegel (vanwege hypercalciëmie) en overweeg een dosisaanpassing van tretinoïne tijdens de behandeling met posaconazol en tijdens de eerstvolgende dagen erna.
Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; combineren vermijden.
Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het Pgp beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; vermijd deze combinaties. Het combineren met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen gelijktijdig met digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; controleer digoxinespiegels bij het opstarten of staken van de behandeling met posaconazol.
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers verlagen de plasmaconcentratie van posaconazol aanzienlijk, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie in de maag; vermijd deze combinaties.
Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.
Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.
Interacties
Itraconazol remt CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp), en is zelf ook substraat voor CYP3A4.
Itraconazol is een sterke remmer van CYP3A. Gecontra-indiceerd is daarom het gebruik van de volgende geneesmiddelen, gelijktijdig met en binnen 2 weken na beëindiging van itraconazol:
- oraal toegediend midazolam, vanwege 11-voudige toename van de AUC;
- het door CYP3A4 gemetaboliseerde simvastatine, vanwege de kans op sterk verhoogde plasmaspiegels en toxiciteit, incl. rabdomyolyse;
- door CYP3A gemetaboliseerde substraten die mogelijk het QT-interval kunnen verlengen (disopyramide, kinidine, mizolastine, pimozide en sertindol) en in zeldzame gevallen aanleiding kunnen geven tot 'torsade de pointes';
- aliskiren, avanafil, dabigatran, dapoxetine, darifenacine, domperidon, eplerenon, ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), irinotecan, isavuconazol, ivabradine, lercanidipine, lomitapide, lurasidon, naloxegol, quetiapine, ticagrelor en voclosporine.
Gelijktijdig gebruik met atorvastatine, bedaquiline, ebastine of eletriptan (CYP3A4-substraten) wordt afgeraden. In bepaalde condities is er ook significante interactie met de volgende CYP3A4-substraten:
- colchicine
- eliglustat
- fesoterodine
- sildenafil voor de indicatie pulmonale hypertensie;
- solifenacine
- vardenafil
- zie voor de condities de geneesmiddelteksten.
Bij gelijktijdig gebruik van calciumantagonisten voorzichtig zijn in verband met toename van de kans op hartfalen. De interactie kan via twee wegen optreden, namelijk via remming van CYP3A4 door itraconazol en door het additief negatieve inotrope effect van itraconazol en calciumantagonisten. Controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van de calciumantagonist. Gecontra-indiceerd is het gelijktijdig gebruik van de calciumantagonist lercanidipine, vanwege aanzienlijke toename van de plasmaspiegel ervan.
Spiegelverlaging van andere geneesmiddelen: Itraconazol kan de plasmaspiegel van meloxicam verlagen, naar verwachting treedt ook verlaging van de plasmaspiegel op van regorafenib.
Spiegelverhoging van andere geneesmiddelen:
- Itraconazol kan de plasmaspiegels van de volgende geneesmiddelen verhogen; controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van deze geneesmiddelen:
- vitamine K-antagonisten, direct werkende orale anticoagulantia ookwel DOAC's (het DOAC dabigatran is gecontra-indiceerd);
- digoxine (via remming van Pgp);
- HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir);
- sommige glucocorticosteroïden (zoals budesonide, dexamethason, fluticason (ook inhalatie) en methylprednisolon);
- sommige immunosuppressiva (ciclosporine, sirolimus, everolimus (bij transplantatie), tacrolimus);
- sommige oncolytica (zoals busulfan, docetaxel, gefitinib), sommige andere oncolytica worden niet aangeraden of kunnen, met voorzichtigheid, wel worden gebruikt, zie hieronder.
- De blootstelling aan cobimetinib neemt met een factor 6,7 toe, die aan olaparib met een factor 2,7; deze combinaties worden niet aangeraden.
- Bij comedicatie met de volgende anti-neoplastische middelen is stijging van de plasmaconcentraties te verwachten, daarom:
- niet aangeraden: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, everolimus (bij maligne aandoening), ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, sunitinib, temsirolimus, trabectedine, trastuzumab-emtansine en vinca-alkaloïden (bv. vinorelbine);
- voorzichtig bruikbaar: oraal alitretinoïne, bortezomib, brentuximab vedotine, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib en ruxolitinib.
- Bij comedicatie met de volgende anti-(retro)virale middelen is stijging van de plasmaconcentratie te verwachten, daarom:
- afgeraden: elbasvir/grazoprevir, tenofoviralafenamide en tenofovirdisoproxil;
- voorzichtig bruikbaar: cobicistat, glecaprevir/pibrentasvir en maraviroc.
- Wees verder voorzichtig met fentanyl, alfentanil, sufentanil, buprenorfine (i.v. en sublinguaal), methadon, oxycodon, cannabinoïden, claritromycine, rifabutine, parenteraal midazolam, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, repaglinide, loperamide, artemether/lumefantrine, kinine, praziquantel en rupatadine.
Spiegelverlaging van itraconazol: Itraconazol wordt zelf (ook) in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4; comedicatie met sterke CYP3A4-induceerders (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, lumacaftor en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de plasmaspiegel van itraconazol en van de actieve metaboliet hydroxy-itraconazol; bij voorkeur niet combineren en itraconazol pas starten na 2 weken ná beëindiging van de CYP3A4-induceerder, dit in verband met de kans op het falen van de behandeling van de schimmelinfectie met itraconazol. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is monitor de antimycotische activiteit en verhoog zo nodig de dosering itraconazol (tot het effect van inductie is uitgewerkt; doorgaans is dat 2 weken na het staken van de induceerder).
Spiegelverhoging van itraconazol:
- Sterke CYP3A4-remmers (bv. cobicistat, ritonavir, saquinavir, claritromycine, erytromycine, ketoconazol, idelalisib) kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verhogen.
- De matig-sterke CYP3A4-remmer diltiazem kan de plasmaspiegel van itraconazol waarschijnlijk ook verhogen.
- Ook ciprofloxacine kan de plasmaspiegel van en blootstelling aan itraconazol verhogen.
Gecombineerd gebruik van alle in de lijst hierboven genoemde geneesmiddelen met itraconazol moet voorzichtig gebeuren.
Wees ook voorzichtig met andere hepatotoxische geneesmiddelen als comedicatie, in verband met mogelijk ernstige levertoxiciteit.
Absorptie vanuit de capsule: Middelen die de pH van de maag verhogen (bv. antacida), minstens 2 uur na de inname van itraconazol capsules innemen, omdat de biologische beschikbaarheid van itraconazol uit de capsules beïnvloed wordt door de pH van de maag, dit geldt niet voor de itraconazol drank. Bij gebruik van H2-receptorantagonisten of protonpompremmers of in geval van achloorhydrie de capsules innemen met een koolzuurhoudende frisdrank met een lage pH (bv. cola).
Sorbitol, in de drank, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.
Zwangerschap
Teratogenese: Ruime ervaring met eenmalige of cumulatieve doses van ≤ 150 mg laat geen stijging van het totale risico op misvormingen zien. In studies zijn meer dan 40.000 blootstellingen aan fluconazol in het 1e trimester vastgelegd. Deels was dit in uitgiftedatabases, het is dan niet zeker of de vrouw het middel geslikt heeft. De gegevens laten geen eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen zien. Er zijn studies die een licht verhoogd risico op specifieke afwijkingen laten zien, maar het beeld is niet consistent over de diverse studies. Genoemd worden congenitale hartafwijkingen (tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten), schisis en musculoskeletale afwijkingen. In één groot observationeel cohortonderzoek komt het licht gestegen risico op musculoskeletale misvormingen overeen met ongeveer 1 extra geval per 1000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses ≤ 450 mg, vergeleken met vrouwen die werden behandeld met topische azolen, en met ca. 4 extra gevallen per 1000 vrouwen die werden behandeld met doses > 450 mg. Ook een licht verhoogd risico op een miskraam is op basis van de huidige studies niet uit te sluiten. Er is een aantal case-reports waarin meervoudige aangeboren afwijkingen (o.a brachycefalie, oordysplasie, reuze fonticulus anterior, gebogen femur, radio-humerale synostose) beschreven worden na langdurig gebruik (≥ 3 maanden) van fluconazol in hoge doseringen (400–800 mg/dag), in verband met gedissemineerde infecties (o.a. coccidioïdomycose).
Advies: De eenmalige toediening van 150 mg kan gebruikt worden. Langdurig gebruik of gebruik van hogere doses (> 150 mg) wordt ontraden, beperk dit tot toepassing bij levensbedreigende infecties. Voorafgaand aan een zwangerschap beveelt de fabrikant aan vrouwen een 'wash-out'-periode van ca. 1 week (overeenkomend met 5–6 halfwaardetijden) aan, na een enkele dosis of na stopzetting van een behandelkuur.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling. Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.
Zwangerschap
Itraconazol passeert de placenta (bij ratten).
Teratogenese: Redelijke ervaring met itraconazol tijdens de zwangerschap laat geen eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen zien. Een licht vergroot risico (op specifieke afwijkingen) is met de huidige aantallen onderzochte zwangerschappen (ca. 1000 blootstellingen in het 1e trimester, meestal een kuur van max. 7 dagen) nog niet uit te sluiten. Bij dieren, is bij hoge doses een dosisafhankelijke toename van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit en teratogeniteit gebleken (ernstige skeletafwijkingen, encefalokèle, macroglossie).
Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig worden gebruikt, echter weeg zeker in het 1e trimester zorgvuldig af tegen de ernst van de infectie. Volgens de fabrikant is gebruik gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een levensbedreigende infectie.
Overig: Volgens de fabrikant dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie én tot de eerstvolgende menstruatie na het eind van de therapie. Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in aanzienlijke hoeveelheid. De gemiddelde concentratie is ca. 98% van die in het plasma van de moeder. De piekconcentratie treedt na ca. 5,2 uur op. De geschatte dosis fluconazol die het kind binnenkrijgt is na enkelvoudige dosis al meer dan 15%. De lange eliminatiehalfwaardetijd is een aandachtspunt. Er zijn vooralsnog geen nadelige effecten op de zuigeling beschreven.
Advies: Na een eenmalige dosis fluconazol (≤ 200 mg) kan de lactatie worden voortgezet. Kortdurend gebruik gedurende enkele weken (100–200 mg gedurende 2–3 weken) kan worden overwogen; dit is waarschijnlijk veilig. In de praktijk wordt fluconazol regelmatig in deze hoeveelheden gebruikt. Langdurig gebruik ontraden (vanwege relatief weinig documentatie).
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer kleine hoeveelheden.
Advies: Het gebruik van dit middel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Overig: Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor azoolverbindingen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (aanwezig of in de voorgeschiedenis), tenzij sprake is van een levensbedreigende of andere ernstige infectie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Candidiasis: Houd rekening met de prevalentie van resistentie tegen fluconazol bij verschillende Candida species. Onderzoeken laten namelijk een stijgende prevalentie zien van infecties met andere Candida species dan C. albicans. Sommige species zijn inherent resistent voor fluconazol, of vertonen een lagere gevoeligheid, zoals bv. C. glabrata, zie ook rubriek Eigenschappen. Voor dergelijke infecties kan een andere behandeling nodig zijn, secundair aan falen van de behandeling.
Fluconazol veroorzaakt QT-verlenging via directe remming van de rectificerende kaliuminstroom (Ikr). Patiënten met hypokaliëmie en gevorderd hartfalen hebben meer kans op het optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën en 'torsade de pointes'. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals:
- bradycardie;
- hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie;
- relevante hartziekte (o.a. na een myocardinfarct, hartfalen);
- comedicatie die het QT-interval verlengt (zie ook rubriek Interacties);
- congenitale of verworven QT-verlenging;
- hogere leeftijd en het vrouwelijk geslacht.
Bepaal regelmatig de elektrolytwaarden en controleer het ECG bij de aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren.
Wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie. Staak de toediening direct bij symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken, geelzucht) en/of significante stijging van leverenzymwaarden. Zelden is ernstige levertoxiciteit opgetreden, meestal bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. Er is geen duidelijk verband met de totale dagdosis, behandelduur, leeftijd of het geslacht. De levertoxiciteit is meestal reversibel bij staken van de behandeling.
Ernstige huidreacties: Bij de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties het gebruik staken bij het optreden van huidreacties (als die waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan fluconazol). Bij de behandeling van systemische of invasieve schimmelinfecties de behandeling staken als blaarvorming optreedt of erythema multiforme. Een klein aantal patiënten heeft tijdens behandeling met fluconazol een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld. Aids-patiënten hebben een sterkere neiging tot het ontwikkelen van dergelijke ernstige huidreacties.
Wees alert op symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie (zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie) omdat dit bij patiënten die corticosteroïden gebruikten na het staken van ketoconazol is gemeld en mogelijk ook bij fluconazol kan optreden, hoewel dit zelden is gezien.
Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid voor de indicatie genitale candidiasis zijn bij kinderen niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Aanwijzingen voor de werkzaamheid bij de behandeling van (andere) endemische diepe mycosen zoals paracoccidioïdomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose zijn beperkt, daarom is volgens de fabrikant geen dosisaanbeveling mogelijk.
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met natrium, in sommige infusievloeistoffen, bij een natriumarm dieet.
- Natriumbenzoaat, in de suspensie, kan geelzucht verergeren bij pasgeborenen van < 4 weken oud.
- Let op sucrose, in de suspensies, bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.
Bij de start en tijdens de behandeling leverfunctietesten uitvoeren. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen de behandeling met posaconazol te staken.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.
Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.
Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen. Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen. Posaconazol plasmaconcentraties kunnen na verloop van tijd hoger worden na toediening van posaconazol bij sommige patiënten. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval kan niet worden uitgesloten. Na toediening van de tabletten zijn de plasmaconcentraties over het algemeen hoger dan die verkregen met de suspensie. Na toediening van de infusievloeistof zijn de plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die bij de suspensie.
De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Hulpstoffen
- Benzylalcohol, in sommige suspensies, in grote hoeveelheden kan zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken, wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.
- Wees voorzichtig met natrium, in het concentraat voor infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica omdat niet bekend is of er kruisovergevoeligheid kan optreden.
Vanwege mogelijke kruisresistentie kunnen fluconazol-resistente stammen van Candida-species bij systemische candidose mogelijk ongevoelig zijn voor itraconazol. Test de gevoeligheid van deze verwekkers voor itraconazol voor de start van deze behandeling.
Itraconazol kan ernstige levertoxiciteit (soms fataal) veroorzaken; dit kan al optreden in de eerste week of de eerste maand van de behandeling. Een behandeling met itraconazol niet starten bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande actieve leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij sprake is van een ernstige of levensbedreigende infectie waarbij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico's. Controleer tijdens de behandeling regelmatig de leverenzymwaarden en instrueer de patiënt zich direct te melden als symptomen van hepatitis ontstaan, zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn en donkere urine. Bij het optreden van deze symptomen, de behandeling onmiddellijk staken en de leverfuncties controleren. In de meeste gevallen van ernstige hepatotoxiciteit betrof het patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een leveraandoening hadden, behandeld werden voor systemische indicaties, die leden aan andere ernstige aandoeningen en/of die andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten. In enkele gevallen betrof het patiënten zonder bestaande leveraandoening.
Bij patiënten met hartfalen (ook in de voorgeschiedenis) alleen op zeer strikte indicatie toepassen vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag), zie ook de rubriek Contra-indicaties. Houd bij de afweging om een dergelijke patiënt toch te behandelen met itraconazol rekening met factoren als de ernst van de indicatie, de dosis en duur van de behandeling en individuele risicofactoren voor hartfalen. Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD; en nierfalen en andere oedemateuze aandoeningen. Instrueer de patiënt over de symptomen van hartfalen en controleer hier tijdens de behandeling op. Als dergelijke symptomen optreden de behandeling met itraconazol staken. Wees voorzichtig bij gebruik van calciumantagonisten, zie ook rubriek Interacties.
Bij een verminderde nierfunctie kan de blootstelling aan itraconazol lager zijn; een grote interindividuele variatie is waargenomen bij patiënten met nierinsufficiëntie bij gebruik van de capsules.
Cystische fibrose: Bij CF-patiënten is bij gebruik van de drank variabiliteit in de plasmaspiegel van itraconazol waargenomen. Die kan leiden tot subtherapeutische concentraties. Het risico hierop is mogelijk hoger bij een leeftijd < 16 jaar. Overweeg bij uitblijven van respons, over te schakelen naar een andere therapie.
Verminderde maag-darmmotiliteit: Overweeg 'therapeutic drug monitoring' bij patiënten met een verminderde maag-darmmotiliteit.
Neuropathie: Staak dit middel bij het optreden van de eerste tekenen van neuropathie.
Gehoorverlies verdwijnt meestal na het staken van dit middel, maar kan bij sommige patiënten aanhouden. Bij verschillende meldingen van gehoorverlies betrof het gelijktijdig gebruik met kinidine, wat gecontra-indiceerd is (zie rubriek Contra-indicaties).
Bij profylaxe bij neutropene patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de microbiologische flora in de darm in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg het staken van de behandeling.
Bij ernstig neutropene patiënten is itraconazol drank niet onderzocht voor de behandeling van orale en/of oesofageale candidose. De drank niet gebruiken voor de initiatie van de behandeling bij patiënten die een direct risico op systemische candidose hebben. Farmacokinetische parameters uit klinische studies bij neutropene patiënten tonen een grote interindividuele variatie aan.
Langdurig gebruik (achtereenvolgend of cumulatief > 6 mnd.) wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.
Onderzoeksgegevens en ervaring, volgens de fabrikant
- Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Houd bij hen rekening met het vaker voorkomen van een verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en met andere comorbiditeit en comedicatie (zie ook rubriek Interacties);
- Er zijn weinig gegevens over itraconazol bij een verminderde lever- en/of nierfunctie. Er zijn geen gegevens over langdurig gebruik van itraconazol bij patiënten met levercirrose;
- Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar.
Hulpstoffen: Propyleenglycol, in de drank (104 mg/ml), bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang.
Overdosering
Symptomen
Gemeld is het gelijktijdig voorkomen van hallucinaties en paranoïde gedrag.
Zie voor meer symptomen en de behandeling de monografie op vergiftigingen.info.
Overdosering
Symptomen
Tijdens klinisch onderzoek ondervonden patiënten geen bijwerkingen bij orale doses tot 1600 mg/dag. Bij een accidentele overdosis bij één patiënt die 1200 mg tweemaaldaags kreeg gedurende 3 dagen werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met posaconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met itraconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Triazoolderivaat met antimycotische werking. Fluconazol remt de, door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde, 14α-lanosterol-demethylering, een essentiële stap in de fungale ergosterolbiosynthese. Resistentie voor fluconazol kan worden veroorzaakt door mutatie, verhoogde productie van een enzym, geneesmiddel-effluxmechanismen of door de ontwikkeling van compenserende routes.
In vitro zijn gevoelig:
- Gisten: Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii.
- Schimmels: Coccidioides immitis.
- Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum en Paracoccidioides brasiliensis.
Verminderd gevoelig kunnen zijn: de gisten Candida guilliermondii en Candida glabrata (het wildtype is intermediair gevoelig, en beschouw een C. glabrata als resistent bij een MIC > 16 mg/l).
(Inherent) resistent zijn: de gisten Candida auris en Candida krusei.
Kinetische gegevens
F | oraal > 90%. |
T max | oraal ½–1½ uur. |
V d | ca. 0,9 l/kg. Kinderen: ca. 0,95 l/kg (3 mnd.-12 jaar), ca. 0,7 l/kg (12–16 jaar), aan ECMO ca. 1,5 l/kg. |
Overig | Fluconazol dringt goed door in weefselvloeistoffen zoals speeksel en sputum. Een mondspoeling van 2 min met de orale suspensie geeft voorafgaand aan het doorslikken een ca. 180× hogere speekselconcentraties dan het gebruik van de capsule. Na 4 uur zijn de speekselconcentraties weer vergelijkbaar. Hogere concentraties dan in het serum worden bereikt in de huid in het stratum corneum, (epi)dermis en exocrien zweet. Dringt ook goed door in nagels. |
Overig | Penetratie in liquor: ja, de concentratie is ca. 80% van die in het serum. |
Metabolisering | In geringe mate, slechts 11% wordt via de urine in een gewijzigde vorm uitgescheiden. |
Eliminatie | Met de urine, ca. 80% onveranderd. Fluconazol wordt door hemodialyse en in mindere mate door peritoneale dialyse verwijderd uit de circulatie. Een hemodialysesessie van 3 uur verlaagt de plasmaspiegel met ca. 50%. |
T 1/2el | ca. 30 uur, bij ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 20 ml/min) tot 98 uur. 15–20 uur bij kinderen > 3 maanden. Bij prematuren (bepaald bij een kleine populatie met een gem. zwangerschapsduur van 28 weken); aflopend van ca. 74 uur op levensdag 1 tot ca. 47 uur op levensdag 13. Bij kinderen aan ECMO ca. 60 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.
Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):
- Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
- Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
- Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.
Tevens is in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.
Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; echter de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
- Mucorales 1 mg/ml;
- Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
- Exophiala dermatiditis 0,5 mg/ml;
- Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.
Kinetische gegevens
Resorptie | langzaam, significant hoger bij inname met (vetrijk) voedsel; de Cmax en blootstelling (AUC0-72u) nemen toe met resp. 16% en 51% vergeleken met nuchtere toestand. De Cgem neemt toe met 20% bij een maaltijd, vergeleken met nuchtere toestand. |
T max | ca. 3 uur (suspensie), 4–5 uur (tablet). |
V d | 25,3 l/kg (suspensie), 5,6 l/kg (tablet), 3,7 l/kg (infuus). |
Eiwitbinding | > 98% (vnl. aan serumalbumine). |
Metabolisering | ca. 17%, vnl. via glucuronidering. |
Eliminatie | vnl. met de feces (77%), vnl. onveranderd. Posaconazol wordt niet door hemodialyse verwijderd uit de circulatie. |
Overig | De klaring van posaconazol is gerelateerd aan het lichaamsgewicht; > 120 kg is de Cgem 25% lager, < 50 kg is de Cgem 19% hoger. |
Overig | Voor Aspergillus-infecties is de kritische verhouding AUC/MIC ongeveer 200. |
T 1/2el | suspensie ca. 35 uur (spreiding 20–66 uur), tablet ca. 29 uur (spreiding 26–31 uur), infuus ca. 27 uur. De t½ neemt toe bij leverinsufficiëntie. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Synthetisch triazoolderivaat. Itraconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Itraconazol heeft een fungicide werking tegen dermatofyten, gisten, Aspergillus spp. en andere pathogene fungi.
Doorgaans gevoelig voor itraconazol zijn:
- Schimmels: Aspergillus spp. (uitgezonderd sommige stammen van A. fumigatus); Coccidioides immitis, Geotrichum spp., Pseudallescheria boydii en Trichosporon spp.
- Gisten: Candida albicans,Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans en Malassezia spp. (voorheen Pityrosporum).
- Dermatofyten: Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. en Trichophyton spp.
- Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii en Talaromyces marneffei (voorheen Penicillium marneffei).
Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij:
- Schimmels: sommige stammen van Aspergillus fumigatus;
- Gisten: Candida krusei en de van nature intermediair gevoelige Candida glabrata en Candida tropicalis.
Kruisresistentie is mogelijk binnen de groep van (tri)azolen. Bij systemische Candida-infecties met (vermoedelijk) fluconazol-resistente stammen, kan niet worden aangenomen dat deze stammen gevoelig zijn voor itraconazol; bepaal daarom de gevoeligheid voordat met de behandeling met itraconazol wordt begonnen.
Inherent resistent zijn:
- Mucormycetes (voorheen Zygomycetes) (bv. Lichtheimia spp. (voorheen Absidia spp.), Mucor spp., Rhizomucor spp. en Rhizopus spp.);
- Fusarium spp., Lomentospora prolificans (voorheen Scedosporium proliferans) en Scopulariopsis spp.
Bij schimmelinfecties van de huid worden optimale klinische en mycologische resultaten bereikt na 2–4 weken en bij schimmelinfecties van de nagels na 6–9 maanden.
Kinetische gegevens
F | capsule: ca. 55%; maximaal bij inname direct na de maaltijd en als de pH van de maag laag is. |
F | drank: ca. 55% wanneer ingenomen met voedsel en ca. 85% wanneer ingenomen zonder voedsel. |
T max | capsule: na 2–5 uur; drank: binnen 2,5 uur (bij inname zonder voedsel). |
V d | > 10 l/kg, met uitgebreide distributie in weefsels: de concentratie in de longen, nieren, maag, lever, milt, bot en spieren is 2–3× zo hoog vergeleken met die in het plasma, en in keratinebevattende weefsels (in het bijzonder de huid en nagels) tot 4× zo hoog. Plasma-dalconcentraties van de hydroxy-metaboliet zijn ca. 2× hoger dan van itraconazol. |
Lipofiliteit | grote affiniteit voor lipiden. |
Eiwitbinding | 99,8% (itraconazol), 99,6% (hydroxy-metaboliet), voornamelijk aan albumine. |
Overig | De concentraties in de cerebrospinale vloeistof zijn veel lager dan in plasma, maar er is werkzaamheid aangetoond tegen infecties in de cerebrospinale vloeistof. |
Overig | Steady-state: binnen 15 dagen. Vanwege een niet-lineaire kinetiek is accumulatie in plasma na herhaalde toediening mogelijk. Na een behandeling van enkele weken blijven in de huid nog gedurende 2–4 weken en in de nagels (na 3 maanden behandeling) gedurende minimaal 6(-9) maanden, therapeutische spiegels aanwezig. In vaginaal weefsel is nog gedurende 2–3 dagen na de behandeling (voor vulvovaginale candididiasis) een therapeutische concentratie aanwezig. |
Metabolisering | Uitgebreid in de lever voornamelijk via CYP3A4 tot o.a. de even actieve metaboliet hydroxy-itraconazol. |
Eliminatie | Vnl. als inactieve metabolieten, met de gal via de feces (ca. 54%) en met de urine (ca. 35%). De eliminatie van onveranderd itraconazol met de feces varieert van 3–18%, onveranderd itraconazol en de hydroxy-metaboliet in de urine bedraagt < 1% van de dosis. Itraconazol wordt niet geëlimineerd via hemodialyse. Ook peritoneale dialyse heeft waarschijnlijk geen significant effect op de farmacokinetiek van itraconazol. De eliminatie vanuit de huid is afhankelijk van de (re)generatie van de epidermis en uitscheiding via de talg- en in mindere mate zweetklieren. Eliminatie vanuit de nagels is afhankelijk van de groeisnelheid van de nagels. |
T 1/2el | 16–28 uur na een eenmalige dosis en 34–42 uur bij 'steady state', bij levercirrose langer (37 ± 17 uur, de AUC is echter vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fluconazol (systemisch) hoort bij de groep triazolen.
Groepsinformatie
posaconazol hoort bij de groep triazolen.
Groepsinformatie
itraconazol hoort bij de groep triazolen.