lopinavir/ritonavir
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat
Samenstelling
Kaletra
Bijlage 2
Abbvie bv
- Toedieningsvorm
- Drank
- Verpakkingsvorm
- 120 ml
Bevat per ml: lopinavir 80 mg, ritonavir 20 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.
Lopinavir/ritonavir
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Symtuza
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Delstrigo
Bijlage 2
Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Stribild
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg, elvitegravir 150 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
De richtlijn noemt de gastro-intestinale bijwerkingen, een verhoogd risico op cardiovasculaire events, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren met de inname van de benodigde aantallen pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir als redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door hoge HIV-RNA-waarden en lage CD4-aantallen. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~ 1%).
Aan de vergoeding van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Elvitegravir is een INSTI. De combinatiepreparaten emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat en emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat zijn echter geen eerste keus, omdat met cobicistat de kans op geneesmiddelinteracties toeneemt en omdat bictegravir- of dolutegravir-bevattende regimes een hogere barrière tegen resistentie hebben en overgedragen resistentie tegen deze middelen zeldzaam is. Deze combinatie kan niet gebruikt worden in de laatste twee trimesters van de zwangerschap, vanwege inadequate geneesmiddelspiegels. Deze combinatie komt daarom alleen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1 infectie bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir, bij:
- volwassenen;
- kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg, als zij toxiciteiten hebben ondervonden die het gebruik van andere regimes die geen tenofovirdisoproxil bevatten, onmogelijk maken.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij:
- volwassenen (≥ 18 jaar) die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen, of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen één van de drie antiretrovirale middelen in deze tablet;
- kinderen van 12–18 jaar met een lichaamsgewicht > 35 kg die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen één van de drie antiretrovirale middelen in deze tablet én die toxiciteit hebben doorgemaakt die het gebruik van andere regimes, die géén tenofovirdisoproxil bevatten, in de weg staan.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Let op! houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven.
HIV-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²
2×/dag lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg. Dit komt overeen met 2×/dag 2 tabletten 200/50 mg of 2×/dag 5 ml drank. Bij volwassenen kan, wanneer een eenmaaldaagse behandeling noodzakelijk wordt geacht, lopinavir/ritonavir toegediend worden als 800 mg/200 mg (4 tabletten van 200/50 mg 1×/dag). Dit regime wordt echter niet aanbevolen bij zwangeren, vanwege gebrek aan farmacokinetische en klinische gegevens over dit regime bij hen.
Zie voor eventuele benodigde dosisaanpassingen van lopinavir/ritonavir bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Kinderen > 6 mnd. én < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²
2×/dag 230 mg lopinavir en 57,5 mg ritonavir/m² lichaamsoppervlak, tot een maximale dosis van 2×/dag 400 mg lopinavir en 100 mg ritonavir.
Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn op basis van het lichaamsoppervlak: bij 0,25 m²: 0,7 ml 2×/dag; bij 0,4 m²: 1,2 ml 2×/dag; bij 0,5 m²: 1,4 ml 2×/dag; bij 0,75 m²: 2,2 ml 2×/dag; bij 0,8 m²: 2,3 ml 2×/dag; bij 1,0 m²: 2,9 ml 2×/dag; bij 1,25 m²: 3,6 ml 2×/dag; bij 1,3 m²: 3,7 ml 2×/dag; bij 1,4 m²: 4,0 ml 2×/dag; bij 1,5 m²: 4,3 ml 2×/dag; bij 1,7 m²: 5 ml 2×/dag.
Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn op basis van het lichaamsgewicht: bij 7–< 15 kg: 12/3 mg/kg 2×/dag; bij 7–10 kg dus 1,25 ml 2×/dag en bij > 10 tot < 15 kg 1,75 ml 2×/dag. Bij kinderen van 15 tot 40 kg: 10/2,5 mg/kg 2×/dag; bij 15–20 kg dus 2,25 ml 2×/dag, > 20–25 kg 2,75 ml 2×/dag, > 25–30 kg 3,50 ml 2×/dag, > 30–35 kg 4,0 ml 2×/dag, > 35–40 kg: 4,75 ml 2×/dag. Bij kinderen ≥ 40 kg, het voorschrift voor volwassenen en kinderen van betreffend gewicht volgen.
Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de tabletten bij kinderen (zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine) zijn op basis van het lichaamsoppervlak (op basis van lichaamsgewicht): bij ≥ 0,5 m² tot < 0.9 m² (15–25 kg): 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,9 m² tot < 1,4 m² (> 25–35 kg): 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m² (> 35 kg): 400/100 mg 2×/dag. De tabletten zijn geregistreerd voor toepassing bij kinderen ≥ 2 jaar.
Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz of nevirapine: volgens de fabrikant kan bij sommige kinderen de dosering van 230/575,5 mg/m² onvoldoende zijn, gebruik bij deze patiënten tot 300/75 mg/m², tot een maximale dosis van 2×/dag 533 mg lopinavir en 133 mg ritonavir (= bv. 2× dag 6,5 ml suspensie). Bij gebruik van de tabletten én gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine, op basis van het lichaamsoppervlak: bij ≥ 0,5 m² tot < 0,8 m²: 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,8 m² tot < 1,2 m²: 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,2 m² tot < 1,4 m²: 400/100 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m²: 500/125 mg 2×/dag.
Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden
Drank: Gebaseerd op lichaamsgewicht is de dosering 16/4 mg/kg (overeenkomend met 0,2 ml/kg) 2×/dag. Gebaseerd op lichaamsoppervlak is de dosering 300/75 mg/m² (overeenkomend met 3,75 ml/m²) 2×/dag.
Combinatie met efavirenz of nevirapine wordt niet aanbevolen bij kinderen < 6 maanden.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis, toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring, toegenomen plasmaconcentraties worden niet verwacht.
Toediening
- Bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (met een gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd.
- De orale drank dient te worden toegediend met vetbevattende voeding met behulp van een doseerspuit. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage.
- De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
1 tablet 1×/dag. Als patiënten al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ontvangen moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden: géén darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's*) én met een HIV-1 RNA-waarde in het plasma < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100× 10 6 CD4+ cellen/liter. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Verminderde nierfunctie: Bij een (geschatte, Cockcroft-Gault; eGFR) creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Bij een eGFR < 30 ml/min niet gebruiken, of staken als deze tijdens de behandeling onder dit niveau daalt.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), echter wel voorzichtig toepassen omdat de componenten darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht en daarom gecontra-indiceerd.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg
Één tablet 1×/dag met of zonder voedsel.
Gebruik van matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (zoals bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl) de dosis doravirine verhogen naar 100 mg 2×/dag. Dit wordt bereikt door het toevoegen van één tablet doravirine 100 mg (als monotherapie) die met een interval van ca. 12 uur na het combinatiepreparaat moet worden ingenomen.
Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring onder deze waarde daalt en start de behandeling ook niet op bij een creatinineklaring < 50 ml/min. Bij een dergelijke nierfunctiestoornis moet de dosering van lamivudine en het toedieningsinterval van tenofovirdisoproxil te worden aangepast, hetgeen niet mogelijk is met de combinatie. Bij een creatinineklaring < 50 ml/min dus overstappen van de vaste naar een losse combinatie van de middelen voor dosisverlaging van lamivudine (de plasmaspiegel stijgt door een verminderde klaring) en aanpassing van het toedieningsinterval voor tenofovirdisoproxil (de blootstelling hieraan neemt toe); zie lamivudine, tenofovirdisoproxil en doravirine.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig met dit combinatiepreparaat bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van lamivudine bij gedecompenseerde leverziekte niet vastgesteld.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Toediening: Oraal in zijn geheel (zonder kauwen, breken, malen) innemen, met of zonder voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg
1 tablet 1×/dag.
Ouderen (≥ 65 jaar): er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een specifieke dosisaanbeveling kan worden gedaan; de standaarddosering kan voorzichtig worden toegepast, mits er geen sprake is van een verminderde nierfunctie.
Verminderde nierfunctie: De behandeling niet starten bij volwassenen met een creatinineklaring < 70 ml/min. De behandeling staken bij volwassenen de creatinineklaring < 50 ml/min daalt. Gebruik bij kinderen ≥ 12 jaar met een nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Zie voor meer informatie over het gebruik van Stribild en de nierfunctie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig; Stribild wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) omdat het hier niet bij is onderzocht.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 18 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, waaronder verhoging van waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.
Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2e en 3e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsies, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Geelzucht, hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.
Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme
Verder zijn gemeld: Cushingsyndroom. Nefrolithiase. Verhoogd CK, spierpijn, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is bij HIV in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.
Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.
Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.
Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoesten, nasale symptomen. Hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie. Abnormale dromen, slapeloosheid, (andere) slaapstoornis. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Alopecia, huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Koorts, vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Pancreatitis. Verhoogde creatininewaarde, proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi). Spierpijn, gewrichtspijn, rabdomyolyse en spierzwakte (beide uitsluitend als gevolg van proximale tubulopathie). Jeuk. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie. Malaise, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, amylase, lipase. Verlaagd hemoglobinegehalte.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Rectale tenesmus. Acuut verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (acuut) nierfalen, acute tubulusnecrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus, andere nieraandoening. Skeletspierpijn, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt soms bij aan fracturen), myopathie. Pijn (o.a. op de borst), koude rillingen, dorst. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hepatische steatose, hepatitis. Lactaatacidose. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarde CK in bloed.
Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erytroblastopenie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid, asthenie. Hypofosfatemie. Verhoogd creatinekinase.
Vaak (1–10%): allergische reactie, jeuk, urticaria, huiduitslag (vesiculobulleus, pustuleus of maculopapuleus), toegenomen pigmentatie. Vermoeidheid. Slapeloosheid, ongewone dromen. Dyspepsie, buikpijn, flatulentie, obstipatie, verhoogde amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegel. Verminderde eetlust, hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Verhoogde transaminasenwaarden, hyperbilirubinemie. Neutropenie. Verhoogde creatininespiegel in het bloed. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1–1%): angio-oedeem. Pancreatitis. Spierzwakte, rabdomyolyse. Depressie, suïcidale gedachten en zelfmoordpoging (bij depressie of een andere psychische stoornis in de anamnese). Anemie. Hypokaliëmie. Proteïnurie, proximale tubulopathie (zoals syndroom van Fanconi), nierfalen.
Zelden (0,01–0,1%): lactaatacidose. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (met botpijn). Nefritis (incl. interstitiële nefritis), acute tubulaire necrose, nefrogene diabetes insipidus.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, insulineresistentie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bij kinderen komen de volgende bijwerkingen van emtricitabine met een hogere frequentie voor: anemie (9,5%) en huidverkleuring (ca. 32%), van tenofovirdisoproxil wordt bij deze populatie vaker proximale tubulopathie gezien.
Interacties
Lopinavir/ritonavir heeft een uitgebreid interactieprofiel. Lopinavir en ritonavir zijn beide remmers van CYP3A. Dit combinatiepreparaat niet gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige/levensbedreigende aandoeningen. Volgens de fabrikant van Kaletra® zijn voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen:
- alfuzosine;
- amiodaron;
- colchicine;
- ergotamine;
- fusidinezuur;
- oraal toegediend midazolam;
- lurasidon, pimozide, quetiapine;
- lomitapide, simvastatine;
- sildenafil (indien gebruikt voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie), avanafil, vardenafil;
- elbasvir/grazoprevir;
- neratinib, venetoclax;
- sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Interacties
Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.
Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:
- alfuzosine;
- amiodaron, ivabradine, kinidine;
- ticagrelor;
- lomitapide, simvastatine;
- rifampicine;
- dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
- domperidon, naloxegol;
- oraal midazolam;
- sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
- colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
- elbasvir/grazoprevir;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine).
Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.
Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Delstrigo® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Doravirine is substraat voor CYP3A4. Gecontra-indiceerd, volgens de fabrikant, is het gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A, vanwege naar verwachting een sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Stribild® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A of CYP2D6 gemetaboliseerd worden of die substraat zijn van Pgp, OATP1B1 of -1B3 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen, waardoor hun therapeutisch effect en bijwerkingen worden versterkt en/of verlengd. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met actieve metabolieten die door CYP3A worden gevormd, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metabolieten.
Zie voor de interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.
Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (van het Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 3000 vrouwen (waaronder meer 1450 vrouwen in het 1e trimester) die aan lopinavir/ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke oorzaak wordt niet waargenomen.
Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.
Zwangerschap
Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.
Zwangerschap
Doravirine passeert de placenta (bij dieren), ook lamivudine passeert de placenta, van tenofovirdisoproxil is dit onbekend.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over het gebruik van doravirine tijdens de zwangerschap. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Bij de mens blijkt uit > 4800 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over het effect van dit combinatiepreparaat op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gezien van de individuele stoffen in supratherapeutische doseringen.
Zwangerschap
Let op: In de laatste twee trimesters van de zwangerschap dalen de plasmaconcentraties van elvitegravir (afname C24 met 81–89%) en van cobicistat (dit dient ter versterking elvitegravir; afname C24 60–76%), door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Er zijn tot nu toe geen gevallen van HIV-1-transmissie van moeder op kind bekend. Echter, door deze daling is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor mogelijk ook op overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) bij gebruik van Stribild®. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester). Met tenofovirdisoproxil is ruime ervaring, hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Stribild® gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime. Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Stribild® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Cobicistat kan een interactie geven met diverse orale anticonceptiva, waaronder ethinylestradiol (verlaagde plasmaconcentratie) en drospirenon (kans op hyperkaliëmie). Gebruik hierbij derhalve óf een hormonaal anticonceptivum dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat of drospirenon als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen. Controleer bij comedicatie met drospirenon op hyperkaliëmie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Doravirine: onbekend. Ja, bij dieren. Lamivudine: Ja, de resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie van lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Ook tenofovir wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine, tenofovirdisoproxil), onbekend (elvitegravir, cobicistat). Bij dieren gaan elvitegravir en cobicistat over in de moedermelk.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie;
- Toepassing bij kinderen < 2 weken oud;
- De drank ook bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij combinatie met disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter hulpstoffen, propyleenglycol).
Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A.
Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Na het staken van de behandeling wegens nefrotoxiciteit bij eerder gebruik van tenofovir.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voorafgaand aan de therapie het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.
Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.
Wees voorzichtig bij een milde tot matige leverfunctiestoornis, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er een hoger risico op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Kinderen
- Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC12 en 75% lagere Cmin) gezien, in vergelijking met volwassenen. Mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent HIV.
- Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met ethanol, in de drank, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
- Polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie, in de drank, kan maagklachten en diarree geven.
- Propyleenglycol, in de drank, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Wees voorzichtig met propyleenglycol bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:
- als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
- of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
- of als er < 100 × 106 CD4+ cellen zijn.
Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.
Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.
Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
- Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
- een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
- een leeftijd ≥ 65 jaar;
- bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.
Waarschuwingen en voorzorgen
Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover onder het kopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Controleer alle patiënten voor aanvang van de antiretrovirale behandeling op aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV). Na het staken van een behandeling met lamivudine of tenofovir bij een co-infectie met HBV zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis waargenomen (met o.a. leverdecompensatie en leverfalen); controleer dergelijke patiënten nauwlettend gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek. Een behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn, in het bijzonder bij een leveraandoening in een gevorderd stadium of bij cirrose.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Een verminderde nierfunctie is gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi. Aandachtspunten:
- Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie (serumcreatinine) en bij risico op nierdisfunctie ook het serumfosfaat, glucose en eiwit in de urine; herhaal dit wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling. Controleer frequent(er) bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis.
- Bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min de behandeling met dit combinatiepreparaat staken (zie rubriek Doseringen).
- Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, kan dit duiden op een proximale tubulopathie en is er grond voor evaluatie van de nierfunctie.
- Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks staken van tenofovirdisoproxil.
- Vermijd dit combinatiepreparaat bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (bv. hoog gedoseerde of meervoudige NSAID's), vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierfalen.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de nierfunctie vóór het beginnen van de behandeling middels de creatinineklaring evenals de hoeveelheid glucose en eiwit in de urine. De behandeling bij volwassenen niet beginnen als de creatinineklaring < 70 ml/min is; bij een creatinineklaring van 70–90 ml/min alleen starten na zorgvuldige overweging. Bij kinderen de behandeling niet beginnen als er sprake is van een nierfunctiestoornis; wanneer deze zich tijdens de behandeling ontwikkelt de behandeling met Stribild® staken. Tijdens de behandeling gedurende het eerste jaar elke 4 weken de creatinineklaring, het serumfosfaatgehalte, glucose en eiwit in de urine bepalen, daarna elke 3 maanden. Bij risicofactoren voor een nierfunctiestoornis frequentere controle overwegen; bij (noodzakelijke) combinatie met andere nefrotoxische geneesmiddelen wekelijks blijven controleren. Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijging van de serumcreatininewaarde veroorzaken; bij stijging van > 26,5 micromol/l (0,3 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde nauwlettend controleren op niertoxiciteit. Als het serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l (volw.) of < 0,96 mmol/l (kinderen) is of de creatinineklaring bij volwassenen < 70 ml/min, de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordelen, inclusief het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en het glucosegehalte in de urine; bij volwassenen bij een creatinineklaring < 70 ml/min alleen na zorgvuldige overweging doorbehandelen (bij kinderen de behandeling staken bij het ontstaan van een nierfunctiestoornis). Staak de therapie bij volwassenen bij een creatinineklaring < 50 ml/min (omdat de vereiste dosisaanpassingen niet mogelijk zijn bij deze combinatietablet) of bij een serumfosfaatgehalte < 0,32 mmol/l. Bij kinderen bestaat er onzekerheid over de langetermijngevolgen met betrekking tot nefrotoxiciteit; de reversibiliteit ervan is onvoldoende vastgesteld.
Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Bij co-infectie met hepatitis B of C is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij een co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld. Vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of bij langdurige blootstelling aan cART, hoewel men aanneemt dat in de etiologie algemeen erkende risicofactoren ook een rol spelen, zoals het gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en een hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Voor de behandeling van een vruchtbare vrouw zie ook de rubriek Zwangerschap.
Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- een andere significante onderliggende leveraandoening;
- ouderen > 65 jaar;
- kinderen < 12 jaar;
- kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht < 35 kg.
Overdosering
Symptomen
Bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Gebruikelijke maatregelen ter absorptievermindering toepassen, indien geïndiceerd. Dialyse draagt gezien de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van lopinavir en ritonavir; dialyse kan in geval van toepassing van de drank wél alcohol en propyleenglycol verwijderen, als de situatie dit wenselijk maakt.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Emtricitabine en tenofovirdisoproxil kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is niet bekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Elvitegravir en cobicistat zijn in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat zij in significante mate worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Stribild contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Lopinavir en ritonavir zijn antiretrovirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteasen worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2.
Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.
Kinetische gegevens
Overig | Lopinavir: |
F | Bij de drank hoger bij inname met voedsel: inname met een matig vette maaltijd verhoogt de blootstelling aan lopinavir met ca. 80 % en met een hoog vetgehalte met ca. 130%. |
T max | ca. 4 uur. |
Eiwitbinding | 98–99%, zowel aan α-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, met een hogere affiniteit voor AAG. |
Overig | De dalconcentraties stabiliseren zich na ca. 10 dagen tot 2 weken. |
Metabolisering | Lopinavir kent een uitgebreid oxidatief metabolisme in de lever, bijna uitsluitend door CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarmee de plasmaconcentratie van lopinavir verhoogt. Ten minste dertien oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens, het 4-oxo- en 4-hydroxy-metaboliet zijn de hoofdmetabolieten, en deze hebben enige antivirale activiteit. |
Eliminatie | ca. 83% met de feces en ca. 10% met de urine, vnl. in de vorm van metabolieten (in de feces ca. 20% onveranderd). Door de hoge mate van eiwitbinding is het niet aannemelijk dat hemodialyse of peritoneale dialyse lopinavir en ritonavir in aanzienlijke mate verwijdert. |
T 1/2el | 5–6 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.
Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.
Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.
Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel (alle componenten). |
F | ca. 93% (emtricitabine). De blootstelling aan darunavir, cobicistat en tenofoviralafenamide is beter in gevoede dan in nuchtere toestand. Door afname in de blootstelling aan cobicistat (afname AUC24u met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. |
T max | ca. 4 uur (darunavir), 4 uur (cobicistat), 2 uur (emtricitabine), en 1,5 uur (tenofoviralafenamide). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | Emtricitabine en tenofovir worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Eiwitbinding | 95% (darunavir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | Darunavir in de lever bijna uitsluitend door CYP3A4. Cobicistat door o.a. CYP3A en CYP2D6. Emtricitabine in beperkte mate, door middel van oxidatie en conjugatie met glucuronzuur. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Darunavir vnl. met de feces, deels met de urine. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Darunavir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 5,5 uur (darunavir); ca. 3,5 uur (cobicistat); ca. 17 uur (emtricitabine); ca. 32 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine)
Lamivudine (= 3TC) is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Het is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging. Lamivudine is daarnaast ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV), het werkingsmechanisme hierbij berust op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Tenofovirdisproxil is een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt op zijn beurt omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase (en ook HBV-polymerase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.
Kinetische gegevens
T max | 2 uur. |
V d | ca. 0,86 l/kg (doravirine). |
Metabolisering | doravirine vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | doravirine vooral door metabolisering in de lever; slechts in geringe mate onveranderd via de gal en urine. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. Tenofovir onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 4 uur hemodialyse). Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse. |
T 1/2el | ca. 15 uur (doravirine), ca. 5-7 uur (lamivudine), ca. 12-18 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofovirdisoproxil, respectievelijk), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A4-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine en tenofovirdisoproxil zijn prodrugs. Emtricitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofovirdisoproxil wordt, na absorptie, snel door plasma-esterasen omgezet tot tenofovir, dat verder intracellulair (bv. in lymfocyten) gefosforyleerd wordt tot de werkzame stof tenofovirdifosfaat.
Kinetische gegevens
Resorptie | is voor tenofovirdisoproxil en elvitegravir hoger bij inname met een lichte of vetrijke maaltijd. |
T max | ca. 3 uur (emtricitabine), 1–2 uur (tenofovirdisoproxil), 4 uur (elvitegravir), 3 uur (cobicistat). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofovirdisoproxil). |
Overig | emtricitabine en tenofovirdisoproxil worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Overig | In de laatste twee trimesters van de zwangerschap wordt een afname van de plasmaconcentratie gezien van elvitegravir (afname C24 met 81–89%) en van cobicistat (afname C24 60–76%), dit door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap. |
Eiwitbinding | 98–99% (elvitegravir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | van emtricitabine in beperkte mate door oxidatie en conjugatie. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. In de lever door o.a. CYP3A (elvitegravir, cobicistat) en CYP2D6 (cobicistat). |
Eliminatie | van emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovirdisoproxil vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Zowel cobicistat als elvitegravir vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Tenofovirdisoproxil wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). |
T 1/2el | ca. 10 uur (emtricitabine); 12–18 uur (tenofovirdisoproxil); 13 uur (elvitegravir); 3,5 uur (cobicistat). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk