Samenstelling
Tyruko XGVS Aanvullende monitoring Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 15 ml
Tysabri XGVS Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 15 ml
Tysabri Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 150 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1,0 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Fingolimod
(als hydrochloride)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg
Gilenya
(als hydrochloride)
Bijlage 2
Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,25 mg, 0,5 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Copaxone (acetaat) Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1 ml
Glatirameer (acetaat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Avonex Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 60 microg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,5 ml, pen 0,5 ml
Bevat per 0,5 ml: 6 miljoen IE.
Rebif Merck bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 44 microg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,5 ml, patroon 1,5 ml, startverpakking
12 mln. IE/ml. Bevat per wegwerpspuit 0,5 ml: 6 mln. IE. Bevat per startverpakking: 6 wegwerpspuiten 8,8 microg/0,2 ml (2,4 mln. IE) + 6 wegwerpspuiten 22 microg/0,5 ml (6 mln. IE).
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 88 microg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,5 ml, patroon 1,5 ml, startverpakking
24 mln. IE/ml. Bevat per wegwerpspuit 0,5 ml: 12 mln. IE. Bevat per startverpakking: 3 wegwerpspuiten 8,8 microg/0,1 ml (2,4 mln. IE) + 3 wegwerpspuiten 22 microg/0,25 ml (6 mln. IE).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller. Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals natalizumab.
Aan de vergoeding van natalizumab subcutaan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Aan de vergoeding van fingolimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Indicaties
Als monotherapie bij volwassenen met zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS):
- een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie;
- of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal 2 invaliderende relapsen én minimaal één gadolinium-aangekleurde laesie op de hersen-MRI of – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – een significante toename in T2-laesies).
Gerelateerde informatie
Indicaties
Als monotherapie bij zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder:
- bij een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of
- bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende schubs èn – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – toename met ten minste één door gadolinium aangekleurde laesie of een significante toename in T2-laesies).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- 'Relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS).
Gerelateerde informatie
Indicaties
Multiple sclerose
Avonex
- 'Relapsing' multiple sclerose (RMS), tijdens klinisch onderzoek gekenmerkt door ten minste twee exacerbaties gedurende de voorafgaande drie jaar, zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in;
- Een enkele periode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces, dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, waarbij alternatieve diagnosen zijn uitgesloten en wanneer is vastgesteld dat de kans op de ontwikkeling van klinisch definitieve multiple sclerose is toegenomen.
Rebif
- RRMS, gekenmerkt door ten minste twee exacerbaties in de afgelopen twee jaar;
- Een enkele periode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces, waarbij andere diagnosen zijn uitgesloten en wanneer is vastgesteld dat de kans op het ontwikkelen van klinisch definitieve multiple sclerose is toegenomen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Vóór het starten met natalizumab: er moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; test op anti-JCV-antilichamen en tel bij overschakelen van een andere DMT tevens het volledige aantal bloedcellen.
Houd bij overschakelen van een andere 'disease modifying therapy' (DMT) rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziekteactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen direct overschakelen van interferon β en glatirameer, zolang er geen behandelinggerelateerde afwijkingen zijn zoals neutropenie en lymfopenie. Zorg bij overschakelen van dimethylfumaraat of fingolimod voor een voldoende uitwasperiode om het lymfocytenaantal te herstellen. Na stoppen met fingolimod duurt het 1–2 maanden voordat het lymfocytenaantal naar het normale bereik is. De uitwasperiode na gebruik van teriflunomide is minimaal 3,5 maanden.
Observeer patiënten gedurende de eerste 12 doses tijdens de i.v.-infusie en de s.c.-injecties en gedurende 1 uur daarna op klachten en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Als de patiënten geen infusie/injectiereacties hebben ondervonden, kan vervolgens de observatietijd van 1 uur na de i.v.-infusie of de s.c.-injectie naar klinisch oordeel worden verkort of geschrapt. Bij hervatten van de infusie/injecties na een behandelpauze van ≥ 6 maanden, is bij de eerste 12 doses opnieuw observatie tijdens en en gedurende 1 uur na infusie/injectie aangewezen.
Zeer actieve RRMS
Volwassenen
300 mg iedere 4 weken via i.v. infusie gedurende 1 uur of via s.c.-injectie (= 2 wegwerpspuiten direct na elkaar toedienen; max. tijd tussen de 2 spuiten is 30 min). Indien er na 6 maanden geen aanwijzingen zijn voor therapeutisch voordeel, voortzetting van de behandeling heroverwegen. Na 2 jaar de patiënt opnieuw informeren over de toegenomen kans op PML en de risicofactoren hiervoor: zoals de behandelduur, eerder gebruik van immunosuppressiva en de aanwezigheid van anti-JVC-antilichamen. De patiënt tijdens en tot 1 uur na de infusie controleren op overgevoeligheidsreacties.
De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld.
Ouderen > 65 jaar: vanwege een gebrek aan gegevens niet gebruiken.
Verminderde nier- of leverfunctie: op grond van kinetisch gegevens is een dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig.
Toediening
- Infusievloeistof: niet toedienen als bolusinjectie. Om de infusievloeistof te reconstitueren 15 ml concentraat injecteren in 100 ml natriumchloride-oplossing 0,9%. Na verdunning (met 100 ml natriumchloride 0,9%) bevat de infusievloeistof 2,6 mg/ml natalizumab.
- S.c.-injectie: plaatsen in het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm; niet injecteren op plaatsen waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd, geïnfecteerd is of littekens vertoont. Plaats de tweede s.c.-injectie meer dan 3 cm van de eerste injectieplaats.
Doseringen
Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld CBC), om te bevestigen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (cytopenie) zijn verdwenen. Zorg dat een MRI (< 3 maanden) vóór aanvang van de behandeling beschikbaar is, vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV, en overweeg vaccinatie tegen HPV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.
Zorg voor eerstedosismonitoring: ECG-observatie en bloeddrukmeting vóór eerste inname en gedurende ten minste 6 uur erna met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar fingolimod rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel bij de start met fingolimod, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen normaliter direct starten met fingolimod na staken van interferon β of glatirameer. Voor overschakelen van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab zijn geen studies uitgevoerd. Voor dimethylfumaraat moet de 'wash out'-periode voldoende zijn om het bloedbeeld te laten herstellen vóór de start met fingolimod. Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie normaliter tot 2–3 maanden na staken van natalizumab. Teriflunomide wordt traag uit het plasma geëlimineerd: zonder versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide enkele maanden tot 2 jaar duren. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, wordt starten met fingolimod na behandeling met alemtuzumab niet aanbevolen.
Zeer actieve RRMS
Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar
Volwassenen: 0,5 mg 1×/dag. Bij vergeten van een dosis deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.
Bij kinderen van 10 jaar en ouder: met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg: 0,25 mg 1×/dag; met een lichaamsgewicht > 40 kg: 0,5 mg 1×/dag. Kinderen die zijn gestart met 0,25 mg en vervolgens een stabiel gewicht boven 40 kg bereiken: overschakelen naar 0,5 mg 1×/ dag, waarbij eerste dosismonitoring wordt herhaald.
Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.
Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.
Bij leverfunctiestoornis: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is fingolimod gecontra-indiceerd.
Eerstedosismonitoring (zie ook cardiale monitoring in rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) is aanbevolen bij de eerste dosering, bij dosisverhoging bij kinderen en verder: nadat de behandeling onderbroken is gedurende ≥ 1 dag tijdens de eerste twee behandelweken; > 7 dagen tijdens week 3 en 4; > 2 weken na een maand van behandeling. Bij een onderbreking van kortere duur de behandeling voortzetten met de geplande dosering.
Toedieningsinformatie: de capsule heel doorslikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doseringen
RRMS
Volwassenen
20 mg subcutaan 1×/dag of 40 mg subcutaan 3×/week met tussenpozen van minimaal 48 uur.
Kinderen vanaf 12 jaar
20 mg subcutaan 1×/dag.
Gestoorde nierfunctie: de verwachting is dat een dosisaanpassing niet nodig is; er zijn geen studies gedaan bij verminderde nierfunctie.
Ouderen: er is geen specifiek doseringsadvies bij ouderen; er zijn geen studies gedaan bij ouderen.
Toediening: om irritatie of pijn op de injectieplaats te voorkomen, elke injectie op een andere injectieplaats (buik, arm, heup, dijbeen) toedienen.
Instructie voor zelf–injectietechnieken is nodig; de eerste zelf-injectie onder medisch toezicht uitvoeren en tot 30 minuten erna onder medisch toezicht blijven.
Doseringen
Vóór injectie van Avonex of Rebif en 24 uur erna een antipyretisch analgeticum toedienen om de bijwerking griepachtige verschijnselen te verminderen.
De optimale behandelduur is nog niet vastgesteld. Ten minste om de 2 jaar beoordelen of behandeling moet worden voortgezet.
Multiple sclerose
Volwassenen en kinderen
Avonex: bij volwassenen : i.m.: aanbevolen dosering: 30 microg (6 milj. IE) 1×/week. Titratie: om de ernst van de griepachtige bijwerkingen te verminderen, starten met 1/4 dosis en deze telkens met 1/4 dosis/week te verhogen tot 30 microg 1×/week na 4 weken. Eventueel kan gestart worden met 15 microg (3 milj. IE) 1×/week. De injectieplaats dient iedere week te worden gewisseld.
Rebif: bij volwassenen en kinderen > 12 jaar: s.c.: begindosering week 1 en 2: 8,8 microg (2,4 milj. IE) 3×/week; week 3 en 4: 22 microg (6 milj. IE) 3×/week; vanaf week 5: aanbevolen dosering: 44 microg (12 milj. IE) 3×/week. Indien patiënten volgens de behandelend arts deze dosering niet verdragen: een lagere dosis van 22 microg (6 milj. IE) 3×/week. Bij elke toediening een andere injectieplaats kiezen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): urineweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, artralgie, vermoeidheid, infusiegerelateerde bijwerkingen (tijdens of < 1 uur na infusie) bij 23% (t.o.v. 19% bij placebo).
Vaak (1-10%): herpesinfectie (HSV), overgevoeligheid, anemie, verhoogde leverfunctiewaarden, dyspneu, braken, rigor, koorts, rillingen, reacties op de injectie/infusieplaats, jeuk, huiduitslag, urticaria, overmatig blozen. Bij 6% ontwikkelen zich persisterende antilichamen tegen natalizumab en bij nog eens 4% eenmalige antilichamen.
Soms (0,1-1%): anafylactische reacties, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (fataal verloop is mogelijk). Trombocytopenie, immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), eosinofilie. Gezichtsoedeem.
Zelden (0,01-0,1%): herpes oftalmisch, hemolytische anemie, verhoogde waarden voor kernhoudende rode cellen, hyperbilirubinemie, angio-oedeem.
Verder zijn gemeld:
- cryptosporidium-diarree; andere opportunistische infecties, waarvan sommige fataal. Herpes-meningo-encefalitis. Necrotiserende herpes-retinopathie, acute retinale necrose (ARN) aan een of beide ogen, soms leidend tot blindheid;
- JC-virus granulaire-cel-neuropathie (JCV-GCN);
- overige symptomen horend bij een overgevoeligheidsreactie zoals hypotensie, hypertensie, pijn op de borst;
- leverbeschadiging;
- verhoogde waarden (binnen de normaalwaarden) voor lymfocyten, monocyten en basofielen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): griep, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn, stijging van leverenzymwaarden (ALT-concentratie, γGT-concentratie, aspartaattransaminase).
Vaak (1-10%): herpesvirusinfectie (sommige fatale gevallen), dyspneu, bronchitis, tinea-infectie. Basaalcelcarcinoom. lymfopenie, leukopenie. Depressie. Duizeligheid, migraine. Wazig zien. Bradycardie, atrioventriculaire blok, hypertensie. Eczeem, alopecia, pruritus. Myalgie, artralgie. Asthenie, verhoogde triglyceridenwaarden.
Soms (0,1-1%): pneumonie, maligne melanoom, trombocytopenie, depressieve stemming, convulsie, macula-oedeem, misselijkheid, verminderd aantal neutrofielen.
Zelden (0,01-0,1%): lymfoom (B- en T-cel), waarvan 1 fataal geval van EBV (Epstein-Barrvirus) positieve B-cellymfoom. Plaveiselcelcarcinoom. Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES). Binnen 24 uur na inname van de eerste dosis is asystolie en plotselinge dood gemeld.
Zeer zelden (< 0,01%): Kaposi-sarcoom, fataal hemofagocytair syndroom (HPS), T-golf inversie.
Bij hogere doses (1,25 of 5 mg) zijn gemeld: ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)-achtige verschijnselen.
Verder zijn gemeld: (Fatale) polymorfe ventriculaire aritmie (PVA). Cryptococcus-infecties (incl. Cryptococcus meningitis). Merkel-celcarcinoom. Virusinfecties als VZV, JCV (oorzaak van PML), HSV, HPV (incl. papilloma, dysplasie, wratten en gerelateerde kanker). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), perifeer oedeem. Ernstige exacerbatie van MS na staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties (incl. huiduitslag, urticaria en angio-oedeem bij start van de behandeling). Acuut leverfalen (waarbij transplantatie nodig was).
Bij kinderen: als bij volwassenen; meer neurologische en psychiatrische aandoeningen dan bij volwassenen. Vaak: convulsie; gemeld: depressie, angst, geïsoleerde milde bilirubineverhoging.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): reacties op de injectieplaats zoals overgevoeligheid, roodheid van de huid, pijn, zwelling, jeuk, ontsteking en oedeem (bij 70% na de dagelijkse dosering, bij 36% bij dosering 3×/w.). Een 'Onmiddellijke Post-injectie-reactie' (binnen enkele min optredend) met één of meer van de volgende systemische symptomen: vasodilatatie, pijn (op de borst), dyspneu, palpitaties of tachycardie (bij 31% na de dagelijkse dosering, bij 8% na dosering 3×/w.). Misselijkheid, angst, depressie, hoofdpijn, vasodilatatie, dyspneu, misselijkheid, huiduitslag, griep, infectie, rugpijn, artralgie, asthenie, pijn (op de borst).
Vaak (1-10%): bronchitis, gastro-enteritis, herpes simplex, otitis, rinitis, vaginale candidiase, tandproblemen, benigne neoplasma van de huid, lymfadenopathie, allergische reactie, anorexie, gewichtstoename, nervositeit, smaakverandering, hypertonie, tremor, syncope, migraine, spraakstoornis, oog-, ooraandoening, palpitaties, tachycardie, hoest, constipatie, fecale incontinentie, braken, abnormale leverfunctietest, bloeduitstorting, hyperhidrose, jeuk, huidaandoening, nekpijn, mictiestoornis, urineretentie, rillingen, oedeem in het gezicht, (perifeer) oedeem. Atrofie op de injectieplaats.
Soms (0,1-1%): abces, furunculosis, herpes zoster, pyelonefritis, huidcarcinoom, leukocytose, leukopenie, miltvergroting, trombocytopenie, struma, hyperthyroïdie, alcoholintolerantie, jicht, hyperlipidemie, verhoogde natriumspiegel in het bloed, verlaagde serumferritinespiegel, abnormale dromen, euforie, hallucinatie, vijandigheid, manie, zelfmoordneiging, carpale-tunnelsyndroom, cognitieve stoornis, convulsie, dyslexie, spierkramp, nystagmus, paralyse, stupor, gezichtsveldstoornis, oogbloeding, optische atrofie, droge ogen, extrasystolen, sinusbradycardie, spataderen, apneu, hyperventilatie, longaandoening, ademhalingsstoornis, (entero)colitis, oesofageale zweer, periodontitis, rectale bloeding, vergroting van de speekselklier, cholelithiase, leververgroting, leverbeschadiging, toxische hepatitis, angio-oedeem, erythema nodosum, artritis, bursitis, spieratrofie, osteoartritis, hematurie, nefrolithiase, urinewegaandoening, abortus, erectiestoornis, priapisme, prostaataandoening, gespannen borsten, vaginale bloeding, necrose op de injectieplaats, hypothermie.
Zelden (< 0,01-0,1%): toxische hepatitis, leverbeschadiging; anafylactische reacties.
Verder: leverfalen (waarvan enkele gevallen met levertransplantatie).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): leukopenie, lymfopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie, voorbijgaand griepachtig beeld met algehele malaise (bij 70% binnen 6 mnd.), reacties of ontsteking op de injectieplaats (bij 30%), hoofdpijn, asymptomatische transaminase verhoging.
Vaak (1-10%): pijn op de injectieplek, koorts, ernstige toename aminotransferasen, rillingen, transpiratie, artralgie, spierpijn/spasmen, nekpijn, rugpijn, moeheid, rigor, jeuk, huiduitslag, alopecia, diarree, overgeven, misselijkheid, depressie, slapeloosheid, gebrek aan eetlust, hypo-esthesie, blozen. Voorbijgaande verhoging van kalium en ureum.
Soms (0,1-1%): necrose, abces, infectie of knobbel op de injectieplek, meer zweten, schildklierfunctiestoornis, hepatitis met of zonder geelzucht, toevallen, retinaal vasculaire aandoening, dyspneu, trombo-embolie, urticaria, metrorragie, menorragie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, nefrotisch syndroom, glomerulosclerose. Trombotische microangiopathie waaronder (fataal) trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch uremisch syndroom, pancytopenie, leverfalen, poging tot zelfmoord, angio-oedeem, op erythema multiforme gelijkende huidreactie, lupus erythematodes, Stevens-Johnsonsyndroom, cellulitis op de injectieplaats.
Verder zijn gemeld: voorbijgaande neurologische symptomen (als paresthesie, moeilijkheden met lopen), duizeligheid, convulsies, migraine. Cardiomyopathie, hartfalen, hartkloppingen, aritmie, tachycardie. Toename van psoriasis. Gewichtsverandering. Afwijkende leverfunctietest. Ernstige leverbeschadiging kan optreden (net als bij andere interferon β's) vooral in de eerste zes maanden. Verder zijn interferonen in verband gebracht met angst, pijn op de borst, vaatverwijding, psychose. Pulmonale arteriële hypertensie. Panniculitis (op injectieplek). Toename in de aanmaak van autoantilichamen.
Benzylalcohol (in de injectievloeistof van Rebif) kan allergische reacties veroorzaken.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met andere ziektemodificerende behandelingen (DMT) is gecontra-indiceerd.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Bij overzetten van langdurige immunosuppressieve therapie (natalizumab, teriflunomide of mitoxantron) is voorzichtigheid geboden. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met fingolimod niet aanbevolen.
Tijdens en tot 2 maanden na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.
Fingolimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers en andere middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen zoals calciumkanaalblokkers (ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine) vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag; gelijktijdig gebruik met klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol, ibutilide) anti-aritmica is gecontra-indiceerd. Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen, of – als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt – voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht.
Door remming van CYP4F2 kan ketoconazol de AUC van fingolimod(fosfaat) met een factor 1,7 verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azool-antischimmelmiddelen (ketoconazol), sommige macroliden zoals claritromycine). Sterke CYP3A4 inductoren (carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid) kunnen de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ca. 40% verminderen; daarom niet gelijktijdig gebruiken met sint-janskruid.
Interacties
Op grond van de reductie van CYP-afhankelijke enzymen, voorzichtig zijn bij combinatie met geneesmiddelen zoals anti-epileptica – die een smalle therapeutische breedte hebben – die door deze enzymen worden gemetaboliseerd.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor aangeboren afwijkingen. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Farmacologisch effect: Na gebruik tijdens de zwangerschap is bij zuigelingen trombocytopenie waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap natalizumab hebben gebruikt, is plaatjestelling aangewezen. Overweeg stoppen met natalizumab als een vrouw tijdens behandeling zwanger wordt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, een vergroot (mogelijk verdubbeld) risico op aangeboren afwijkingen (congenitale hartaandoeningen, afwijkingen van de nieren, en van het skeletspierstelsel). Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten (met name persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect). De sfingosine 1-fosfaatreceptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, fingolimod staken, de zwangerschap monitoren en voor echografieën zorgen. Vóór aanvang van de behandeling moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn. De patiënte voorlichten over het risico voor de foetus en de noodzaak van anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 maanden erna.
Overig: Als de vrouw zwanger wil worden de behandeling ten minste 2 maanden te voren staken.
Zwangerschap
Teratogenese: Er zijn geen nadelige effecten op de zwangerschap of het ongeboren kind gemeld. De ervaring met blootstelling tijdens het 2e en 3e trimester is echter beperkt.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt tijdens het eerste trimester. Tijdens het 2e en 3e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken vanwege relatief weinig gegevens.
Zwangerschap
Interferon is een groot molecuul, placentapassage lijkt daardoor niet waarschijnlijk.
Teratogenese: Er zijn geen nadelige effecten op de zwangerschap of het ongeboren kind gemeld. De ervaring met blootstelling tijdens het 2e en 3e trimester is echter zeer beperkt.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt in het eerste trimester.
Overig: Benzylalcohol (in de injectievloeistof van Rebif) passeert de placenta en kan daardoor toxiciteit bij prematuren veroorzaken na toediening vlak voor of tijdens een bevalling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Glatirameer gaat waarschijnlijk niet of nauwelijks over in de moedermelk; maternale plasmaspiegels zijn bovendien laag. Als glatirameer toch in de moedermelk terecht komt, wordt het waarschijnlijk afgebroken in de maag van de zuigeling. Nadelige effecten zijn niet gemeld.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Niet meetbaar of in zeer kleine hoeveelheden. De orale absorptie van dit grote molecuul uit het maag-darmkanaal van de zuigeling is waarschijnlijk minimaal.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Contra-indicaties
- progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
- toegenomen kans op een opportunistische infectie, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten;
- combinatie met andere ziektemodificerende behandelingen ('disease modifying therapy', DMT);
- maligne aandoeningen anders dan basaalcelcarcinoom.
Contra-indicaties
- bekend immunodeficiëntiesyndroom;
- toegenomen kans op opportunistische infecties, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immuungecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen);
- ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose);
- gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
- actieve maligne aandoeningen;
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- de volgende hart-gerelateerde aandoeningen:
- myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereist), of NYHA-klasse III/IV hartfalen in de voorgaande 6 maanden;
- ernstige hartaritmieën die behandeling vereisen met klasse Ia of klasse III anti-aritmica; zie verder de rubriek Interacties;
- tweedegraads type II (Mobitz) atrioventriculair (AV)-blok of derdegraads AV-blok, of sicksinussyndroom bij hen die geen pacemaker dragen;
- een QTc-interval-uitgangswaarde ≥500 ms.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon β;
- ernstige depressie en/of zelfmoordneiging.
Waarschuwingen en voorzorgen
Behandeling (en continue begeleiding) alleen door specialisten met ervaring in diagnose en behandeling van MS in centra met snelle toegang tot MRI en middelen ter behandeling van overgevoeligheidsreacties. Na eerdere blootstelling aan immunosuppressiva moet een immuungecompromitteerde status worden uitgesloten. Vóór de behandeling moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; deze MRI jaarlijks opnieuw uitvoeren. Frequentere MRI overwegen (om de 3–6 mnd.) bij meer kans op PML (dit is bij aanwezigheid van de hieronder genoemde 3 risicofactoren voor PML of bij > 2 jaar behandeling én een hoge anti-JCV-antilichaamindex).
De kans op PML, met mogelijk ernstige invaliditeit of eerder overlijden, neemt toe met de behandelduur, met name na 2 jaar. Ook is er meer kans op PML na eerdere behandeling met immunosuppressiva en bij aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle bovengenoemde drie risicofactoren lopen significant meer kans op het ontwikkelen van PML. Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die eerder wel natalizumab en geen immunosuppressiva hebben gebruikt, houdt de hoogte van de anti-JVC-antilichaamrespons (index) verband met de hoogte van de PML-kans. Een kleine index betekent weinig kans op PML; hoge index waarden bij patiënten die > 2 jaar gebruiken, veel kans. Index-drempelwaarden voor een weinig/veel kans op PML zijn afhankelijk van de specifieke anti-JCV-antilichaamtest die wordt gebruikt. Bij vermeend veel kans, de behandeling alleen voortzetten als de voordelen opwegen tegen de nadelen. Test op anti-JCV-antilichamen vóór de start van de behandeling; test vervolgens elke 6 maanden gedurende de behandeling bij patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest (ELISA) en na 2 jaar behandeling met natalizumab bij patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) geeft informatie voor risicostratificatie. De test niet gebruiken voor diagnose van PML. Plasmaferese (PLEX) of i.v. immunoglobuline (IVg) kan interpretatie van de test beïnvloeden; na PLEX niet binnen 2 weken op anti-JCV-antilichamen testen (vanwege verwijdering van antilichamen uit het serum) en niet binnen 6 maanden na IVg (= 5× halfwaardetijd Ig). In een retrospectieve analyse was er tussen patiënten die wel en geen PLEX hebben ontvangen, geen verschil in overleving 2 jaar na de PML-diagnose. Zie voor informatie over Risicominimalisatiemateriaal voor voorschrijvers op db.cbg-meb.nl. Patiënten die eerder andere MS-middelen (DMT) met een immunosuppressief effect hebben gebruikt vaker controleren (als bij eerder gebruik van immunosuppressiva) omdat niet bekend is of na overschakeling een verhoogde kans op PML bestaat. Ook patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest hebben kans op PML, bijvoorbeeld bij een nieuwe JCV-infectie, een foutnegatieve test en bij een fluctuerende status van antilichamen. De patiënt dient een speciale waarschuwingskaart te krijgen; informeer de patiënt over de risico's van het middel en opnieuw over de toename ervan na twee jaar behandeling. Regelmatige controle op aanwijzingen voor PML (incl. psychiatrische en cognitieve symptomen) is aangewezen tijdens en tot circa 6 maanden na behandeling. Bij verdenking op PML of JCV-GCN de behandeling onmiddellijk opschorten totdat PML of JCV-GCN is uitgesloten en vervolgens evalueren (incl. MRI en lumbaalpunctie). Na ontwikkelen van PML de toediening permanent staken. Vervolgens controleren op 'Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome' (IRIS), dat bij bijna alle PML-patiënten binnen dagen tot weken na stoppen van natalizumab optreedt en wat tot ernstige complicaties kan leiden en fataal kan zijn.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten is de suggestie (uit een register in de VS) dat door verlenging van het toedieningsinterval bij i.v.-toediening (gemiddeld 6 weken) de kans op PML kleiner is dan bij het goedgekeurde interval; de werkzaamheid van de verlengde toedieningsintervallen is echter niet bekend en evenmin de risico-batenverhouding.
Geef de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten mee. Instrueer de patiënt een infectie bij de arts te melden. Wijs de patiënt op het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden vanwege de kans op overgevoeligheid.
Bij overgevoeligheidsreacties en bij optreden van opportunistische infecties de behandeling permanent staken. De meeste kans op overgevoeligheidsreacties is bij een eerste infusie en bij hernieuwde blootstelling na een intitiële korte blootstelling of na een langere periode zonder behandeling (≥ 3 mnd.).
Bij symptomen van acute retinale necrose (ARN) zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog, de patiënt doorverwijzen voor netvlies-onderzoek.
Immunogeniciteit: Bij exacerbaties of infusiegerelateerde bijwerkingen controleren op de aanwezigheid van antilichamen tegen natalizumab. Met name bij hervatten van een behandeling na een initiële korte blootstelling en een lange periode zonder behandeling is er meer kans op het ontwikkelen van antilichamen tegen natalizumab en/of overgevoeligheidsreacties. Als in een test ter bevestiging van antilichamen na minstens zes weken de uitslag positief blijft, de behandeling staken.
Na staken van de behandeling blijft natalizumab nog 12 weken in het bloed.
Controleer op leverfunctiestoornissen; instrueer patiënten symptomen zoals geelzucht en braken te melden. Bij optreden van leverbeschadiging de behandeling staken.
Instrueer patiënten symptomen van trombocytopenie zoals ongebruikelijke of langdurige bloeding, petechiën of spontane blauwe plekken te melden. Overweeg bij trombocytopenie de behandeling te staken.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld. Vanwege een gebrek aan gegevens wordt gebruik bij ouderen > 65 jaar niet aanbevolen. De kinetiek bij nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Zolang de patiënt duizeligheid ervaart, wordt afgeraden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór de start van de behandeling moet een MRI-scan (< 3 maanden) beschikbaar zijn als referentie.
Cardiale monitoring: eerstedosismonitoring: vanwege ernstige cardiale problemen (o.a. plotseling overlijden) in het begin van de behandeling is vóór eerste inname en gedurende een periode van minimaal 6 uur erna ECG-observatie en bloeddrukmeting aangewezen met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis is toegediend (wat er op wijst dat het max. effect op het hart mogelijk nog niet is bereikt), de monitoring verlengen met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Tijdens behandeling blijft regelmatige controle van de bloeddruk aangewezen. Als bradyaritmie-gerelateerde symptomen zich ontwikkelen passende behandeling beginnen en de monitoring verlengen totdat de symptomen zijn verdwenen; als farmacologische interventie nodig was tijdens eerstedosismonitoring de patiënt tijdens de nacht monitoren in een ziekenhuis en na de 2e dosis de eerstedosismonitoring herhalen. Als bovendien de hartslag na 6 uur < 45 slagen/min is bij volwassenen, of < 55 slagen/min bij kinderen van ≥ 12 j., of < 60 slagen/min bij kinderen van 10–12 jaar, of als het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QTc-interval ≥ 500 ms, is ook verlengde monitoring aangewezen (ten minste gedurende de nacht) tot de bevindingen zijn verdwenen. De eerstedosismonitoring dient bij dosisverhoging bij kinderen te worden herhaald, en ook na een tijdelijke onderbreking van de behandeling afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van het gebruik voor de onderbreking; zie onder Dosering.
In geval van T-golf inversie, myocardischemie uitsluiten; bij vermoeden van myocardischemie een cardioloog raadplegen. Vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen fingolimod niet gebruiken bij sinoatriaal blok, een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, een significante QT-verlenging (QTc > 470 ms (volwassen vrouwen), QTc > 460 ms (meisjes), of QTc > 450 ms (mannen en jongens)). Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht. Vanwege mogelijke verlenging van het QTc-interval toediening vermijden bij patiënten met relevante risicofactoren, bijvoorbeeld hypokaliëmie, aangeboren QT-verlenging.
Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties, lymfomen en huidtumoren.
Vooraf aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Tijdens de behandeling periodiek het CBC bepalen, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l de behandeling onderbreken totdat herstel is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.
Infecties: behandeling uitstellen bij matig-ernstige infectie. Patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling testen op VZV-antilichamen. Antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling vaccineren tegen VZV, en vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uitstellen voor een volledig effect van de vaccinatie. Overweeg ook vaccinatie tegen HPV vóór de start van de behandeling; tijdens behandeling is HPV-infectie gemeld; controle op kanker, incl. Pap-test wordt aanbevolen. Instrueer patiënten om symptomen van infectie tot 2 maanden na het staken van de behandeling te melden aan hun arts, omdat eliminatie na staken van fingolimod tot 2 maanden kan duren. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie de behandeling te onderbreken en door te verwijzen naar een arts met ervaring in behandeling van infecties. Ernstige, soms fatale encefalitis, meningitis of meningo-encefalitis door herpessimplex- en varicellazostervirus zijn gemeld; als deze infecties optreden de behandeling stoppen. Cryptococcus-meningitis, soms fataal, is gemeld na ongeveer 2–3 jaar behandeling; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.
Wees alert op symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML); dit is niet altijd gemakkelijk, omdat de symptomen lijken op die van multipele sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). PML is voorgekomen na ongeveer 2–3 jaar behandeling met fingolimod zonder voorgaande blootstelling aan natalizumab. De kans op PML neemt toe met de cumulatieve blootstelling in de tijd; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Daarnaast is PML voorgekomen bij patiënten die eerder behandeld werden met natalizumab, PML kan alleen voorkomen bij een JVC-infectie; een negatief JVC-antilichaamonderzoek sluit echter de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit. Let bij routine MRI's op PML-suggestieve laesies. Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.
Bij vermoeden van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) de behandeling staken; de klachten (ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken visuele stoornissen en toevallen) zijn gewoonlijk reversibel maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding.
Huidtumoren: vóór de start van en tijdens de behandeling om de 6–12 maanden een medische beoordeling van de huid uitvoeren in verband met de kans op basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren als maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, en Merkel-celcarcinoom. Bij ontdekking van verdachte laesies de patiënt doorverwijzen naar een dermatoloog. Tijdens behandeling dienen patiënten zich verder te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.
Bij vermoeden van een lymfoom, de behandeling stoppen. De gemelde lymfomen zijn heterogeen (vnl. non-Hodgkinlymfoom, incl B- en T-cel-lymfomen; 1 fataal geval van EBV-positief B-cellymfoom)
Vanwege de kans op macula-oedeem is 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula) aangewezen. Bij patiënten met diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.
Leverschade, incl acuut leverfalen is gemeld 10 dagen na de eerste dosis en na langdurig gebruik. Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis de start van de behandeling uit totdat deze infectie is verdwenen. Vooraf aan de behandeling moeten recente (van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Tijdens behandeling -in afwezigheid van klinische symptomen- levertransaminasen controleren in maand 1, 3, 6, 9 en 12 en daarna periodiek tot 2 maanden na stoppen van de behandeling. Indien de concentraties van de levertransaminasen groter zijn dan 3× maar kleiner dan 5× ULN (upper limit of normal) zonder verhoging van serumbilirubine, moet vaker worden gecontroleerd, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting. Bij levertransaminasen groter dan 3× ULN en tegelijkertijd een verhoging van serumbilirubine of bij levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN, de behandeling stopzetten of onderbreken totdat de levertransaminasewaarden zijn genormaliseerd. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden en bilirubine controleren en bij bevestiging van aanzienlijke leverbeschadiging (bv. levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN en/of serumbilirubineverhogingen) de behandeling staken.
Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD.
Bij kinderen: voltooi eerst de vaccinaties volgens de huidige vaccinatierichtlijnen vóór de start van de behandeling. Wees voorzichtig bij kinderen met convulsies, angst en depressie en bij kinderen van 10–12 jaar < 40 kg of in Tanner-stadium < 2.
Rebound: Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken ernstige exacerbaties van MS opgetreden; in de meeste gevallen binnen 12 weken na staken, maar er zijn ook meldingen tot na 24 weken. .
Na staken van de behandeling blijft fingolimod nog ongeveer 6 weken in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten geleidelijk terug naar het normale bereik binnen 1–2 maanden na het staken van de behandeling; wees gedurende deze periode waakzaam op infecties. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva binnen korte tijd na het staken met fingolimod; zie verder de rubriek interacties. Controleer na staken op relevante klachten en symptomen van rebound.
Vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap
Tumefactieve lesies: voer bij ernstige exacerbaties een MRI-scan uit om tumefactieve laesies uit te sluiten.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; bij kinderen van 10–12 jaar zijn er relatief weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis of met diabetes mellitus. Bij kinderen ontbreken gegevens over langetermijnveiligheid.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is geen indicatie bij de primair of secundair progressieve MS.
Controleer bij nierinsufficiëntie tijdens gebruik de nierfunctie. Eventuele glomerulaire afzetting van immuuncomplexen kan niet worden uitgesloten.
Bij aanwezige hartafwijkingen voorzichtig zijn en controleren.
Binnen enkele minuten na toediening kan een injectiereactie met ten minste één van de volgende symptomen optreden: vasodilatatie, pijn op de borst, dyspneu, palpitaties of tachycardie. Deze symptomen zijn meestal voorbijgaand. Bij ernstige bijwerkingen de behandeling direct staken.
Bij ernstige (overgevoeligheids)reacties (zoals bronchospasmen, anafylaxie of urticaria) de behandeling staken.
Concentraties van glatirameer acetaat-reactieve antilichamen zijn 3–4 maanden na het begin van de behandeling maximaal en nemen daarna weer af; er zijn geen aanwijzingen dat deze antilichamen neutraliserend werken of dat ze de werkzaamheid verminderen.
Leverbeschadiging kan binnen dagen tot jaren na het begin van de behandeling optreden, waaronder zeldzame ernstige gevallen (hepatitis met geelzucht, leverfalen). Bijkomende factoren zijn: overmatig alcoholgebruik, een voorgeschiedenis van leverbeschadiging, andere mogelijk hepatotoxische medicatie. Controleer regelmatig op symptomen van leverbeschadiging en adviseer patiënten de symptomen direct te melden. Overweeg bij klinisch significante leverbeschadiging de behandeling te staken.
Onderzoeksgegevens: Niet gebruiken bij kinderen en adolescenten, omdat de werkzaamheid en veiligheid bij deze groep niet is vastgesteld; de dosering van 40 mg 3×/week niet gebruiken onder de 18 jaar vanwege onvoldoende informatie. Het gebruik is niet specifiek onderzocht bij ouderen of bij mensen met een verminderde nierfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het gebruik van interferon β-1a samen met andere immuunmodulatoren dan corticosteroïden of ACTH is vanwege de geringe klinische ervaring niet aan te raden.
Controleer de leverfunctie (ALAT-waarde), bloedplaatjes en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen aan het begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek; controleer frequenter wanneer met Rebif 44 wordt begonnen.
Wees voorzichtig bij:
- leveraandoeningen (in voorgeschiedenis, alcoholmisbruik, verhoogd ALAT (> 2½× ULN));
- ernstige nierfunctiestoornis;
- eerdere depressie met name bij antecedenten als zelfmoordneiging;
- (anamnese van) epilepsie, met name die onvoldoende reageert op de behandeling;
- beenmergdepressie in de voorgeschiedenis;
- hartstoornissen.
Bij geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen de behandeling staken.
In het begin van de behandeling de schildklierfunctie controleren; indien deze afwijkend is deze elke 6–12 maanden blijven controleren.
Evalueer periodiek de werkwijze voor zelfinjectie, met name bij optreden van reacties op de injectieplaats. Bij optreden van necrose staken van de behandeling overwegen; in elk geval geen injectie plaatsen in het aangedane gebied totdat dit is genezen.
Circa 24% ontwikkelt blijvende serumantilichamen na 24–48 maanden met Rebif; dat is in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI-parameters. Uit gegevens tot twee jaar lijkt 8% antilichamen te ontwikkelen bij gebruik van Avonex.
Bij klinische kenmerken van trombotische microangiopathie (TMA) testen op bloedplaatjesniveau, serum serumlactaatdehydrogenase (LDH), bloeduitstrijkjes en nierfunctie. Vroege klinische kenmerken van TMA zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen van het centrale zenuwstelsel (bv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie. Bij optreden van TMA de behandeling direct staken en TMA snel behandelen (eventueel met plasma-uitwisseling). Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA; verlaagde trombocytentelling, verhoogd LDH en schistocyten op een bloeduitstrijkje.
Met name bij patiënten met meer kans op nierziekte, periodiek controleren op vroege symptomen van nefrotisch syndroom (oedeem, proteïnurie en verminderde nierfunctie). Bij optreden van nefrotisch syndroom overwegen de behandeling te staken en snel behandelen.
Hulpstoffen: Gebruik van benzylalcohol (in de injectievloeistof van Rebif) bij nier- of leverfunctiestoornis, bij zwangere vrouwen en bij vrouwen die borstvoeding geven kan door ophoping leiden tot metabole acidose. Controleer kinderen < 3 jaar bij gebruik van benzylalcohol (in de injectievloeistof van Rebif) op respiratoire symptomen.
Onderzoeksgegevens: Gegevens over veiligheid en werkzaamheid zijn bekend over een behandelperiode langer dan 4 jaar (Avonex). Bij niet-ambulante patiënten zijn er over de veiligheid en werkzaamheid beperkt gegevens. De werkzaamheid is niet aangetoond bij secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) zonder manifeste relaps activiteit; als een progressieve vorm van MS ontstaat de behandeling staken. Rebif niet toepassen bij primair progressieve multiple sclerose vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens. Avonex niet toepassen bij kinderen jonger dan 10 jaar vanwege geen gegevens; bij jongeren tussen 10–18 jaar is de veiligheid en werkzaamheid niet volledig vastgesteld en is er geen dosisadvies. Rebif niet toepassen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege relatief weinig ervaring; bij jongeren tussen 2–16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid onvoldoende vastgesteld; bij gebruik van de voor volwassenen aanbevolen dosering zag men een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als bij volwassenen.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met natalizumab contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Men kan fingolimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen.
Neem voor informatie over een vergiftiging met fingolimod contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met glatirameer contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met interferon β-1a contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Immunosuppressivum, selectieve adhesie molecuul (SAM)-remmer. Recombinant monoklonaal antilichaam tegen α4-integrine, die in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. Binding aan met name α4β1-integrine voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties.
Kinetische gegevens
Resorptie | de absorptie is na s.c. toediening met 3 uur vertraagd. |
F | s.c. 82%. |
T max | ca. 1 week (s.c.). |
V d | 0,08 l/kg. |
Overig | de piekconcentratie na s.c.-toediening is 33% van die na i.v.-toediening. |
V d | 0,8 l/kg (in steady-state (i.v. en s.c.). |
T 1/2el | gem. 26,8 dagen. |
Overig | de 'steady state'-plasmaconcentratie wordt na ca. 24 weken bereikt. |
Overig | persisterende antilichamen tegen natalizumab verhogen de klaring met een factor 2,5. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Immunosuppressivum, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator. De actieve metaboliet fingolimodfosfaat bindt zich aan de sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor type 1, aanwezig op de lymfocyten, en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière om zich daar te binden aan de S1P-receptor-1 op de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel. Door zich als functionele antagonist van de S1P-receptor-1 op de lymfocyten te gedragen, zorgt fingolimodfosfaat ervoor dat lymfocyten niet meer weg kunnen komen uit de lymfeknopen, wat een herverdeling van lymfocyten veroorzaakt in plaats van een vermindering. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar zij betrokken zouden zijn bij ontsteking en beschadiging van zenuwweefsel.
Binnen 4-6 uur na de eerste dosis neemt het aantal lymfocyten af tot ca. 75% van de uitgangswaarde in perifeer bloed. Na dagelijkse toediening gedurende 2 weken daalt het verder tot een minimum van ca. 30% van de uitgangswaarde.
Kinetische gegevens
F | 93%. |
T max | 12–16 uur. |
V d | ca. 17 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | door reversibele stereoselectieve fosforylering tot de actieve metaboliet fingolimodfosfaat. Dit wordt vervolgens o.a. via oxidatieve biotransformatie (waarschijnlijk door CYP4F2 of CYP3A4) afgebroken. |
Eliminatie | 81% als inactieve metabolieten. |
T 1/2el | 6–9 dagen (schijnbare); bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is deze verlengd met ca. 50%. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Immunomodulans. De werking bij MS is niet volledig opgehelderd. Na toediening worden immuunprocessen gemoduleerd via een effect op aangeboren immuuncellen.
Glatirameeracetaat (gem. molair gewicht ligt tussen 5000–9000 Dalton) is het acetaat van synthetische polypeptiden met verschillende molaire fracties. Deze polypeptiden zijn opgebouwd uit 4 aminozuren (L-glutaminezuur, L-alanine, L-tyrosine en L-lysine). Door de complexe samenstelling is het niet mogelijk om specifieke polypeptiden volledig te karakteriseren in termen van aminozuurvolgorde.
Kinetische gegevens
Overig | Snelle absorptie na subcutane injectie. Een groot deel van de dosis wordt al in het subcutane weefsel afgebroken in kleine moleculaire fragmenten en snel geëlimineerd. Bij patiënten zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Interferon β-1a behoort tot de familie der cytokinen. Geglycosyleerd eiwit bestaande uit 166 aminozuren, identiek aan humaan interferon β, bereid door genetische manipulatie van hamstercellijnen. Het heeft zowel immunomodulerende, antiproliferatieve als antivirale eigenschappen. Het werkingsmechanisme bij MS is nog niet opgehelderd. Het onderdrukt onder andere de werking van γ-interferon en bevordert de suppressoractiviteit van perifere mononucleaire bloedcellen. Het verlaagt van de frequentie van klinische exacerbaties.
Werkingsduur: 10 uur (Avonex); twee dagen (Rebif). Avonex: s.c. toediening kan i.m.-toediening niet vervangen. Rebif: s.c. of i.m.-toediening gelijkwaardig bij equivalente dosering in IE.
Kinetische gegevens
F | 40% bij i.m. toedienen, dit is 3× hoger dan s.c. (Avonex). |
F | i.m. = s.c. (Rebif). |
T max | 5–15 uur antivirale activiteit na i.m. (Avonex). |
T max | 8 uur (Rebif). |
Metabolisering | in lever en nieren. |
Eliminatie | met urine en feces. |
T 1/2el | schijnbaar 50–60 uur (Avonex). |
Overig | Biologische halfwaardetijd van antivirale activiteit = 10 uur (Avonex). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
natalizumab hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
Groepsinformatie
fingolimod hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
Groepsinformatie
glatirameer hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
Groepsinformatie
interferon bèta-1a hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk