Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Behandelplan
De oorzaken van PH zijn onderverdeeld in 5 groepen, zie ook Definitie. Dit behandelplan bespreekt per groep de (medicamenteuze) behandeling.
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (PH groep 1)
Om een risicoprognose van patiënten met PAH vast te stellen wordt het risico op overlijden binnen 1 jaar beoordeeld, gebaseerd op in ieder geval klinische klachten en symptomen van (progressief) rechtszijdig hartfalen, de WHO functionele klasse, een 6 minuten-looptest, toename van de hoeveelheid 'brain natriuretic peptide' (BNP/NT-proBNP), en zo nodig andere variabelen t.a.v. de hemodynamiek en rechter hartkamerfunctie. Patiënten worden ingedeeld in een laag risico, een gemiddeld-laag risico, een gemiddeld-hoog risico en een hoog risico. Deze indeling vormt een uitgangspunt voor de keuze van de soort behandeling ten tijde van diagnose en evaluatie van de effectiviteit van de behandeling. Het streven is om patiënten in een laag risicoprofiel te krijgen of te houden 1.
De behandeling van PAH bestaat meestal uit 3 stappen 1:
- Algemene maatregelen: o.a. adviezen t.a.v. vochtbeperking, zoutarm dieet, fysieke activiteit (gesuperviseerde oefentherapie), psychosociale ondersteuning, eventueel ondersteunende therapie (zuurstof suppletie bij pO2 < 60 mmHg, diuretica, vaccinaties, ijzersuppletie).
- Medicatie: keuze op basis van vasoreactiviteit gemeten tijdens de rechter hart katheterisatie in het geval van idiopathische, erfelijke of medicatie geassocieerde PAH. Andere overwegingen zijn op basis van risicoprognose en aangetoonde werkzaamheid per middel.
- Bij onvoldoende resultaat: geneesmiddel(en) toevoegen en/of longtransplantatie overwegen.
Patiënten met PAH WHO-klasse II tot IV worden o.a. behandeld met voor PAH geregistreerde middelen. De werking van deze medicijnen is gericht op verwijding van het pulmonale vaatbed. In Nederland zijn de volgende middelen beschikbaar:
- Endotheline-antagonisten:
- ambrisentan (oraal)
- bosentan (oraal)
- macitentan (oraal)
- Guanylaatcyclase-stimulator:
- riociguat (oraal)
- PDE-5-remmers:
- sildenafil (oraal en intraveneus)
- tadalafil (oraal)
- Prostacycline-analogen:
- epoprostenol (intraveneus)
- iloprost (inhalatie)
- treprostinil (subcutaan en intraveneus)
- Prostacycline IP-receptor-agonist:
- selexipag (oraal)
Voor patiënten met idiopathische, erfelijke of medicatie-geassocieerde PAH zónder cardiopulmonale comorbiditeit en ‘connective tissue disease’ (CTD) gerelateerde PAH wordt initiële orale combinatietherapie met een endotheline-antagonist en een PDE-5-remmer geadviseerd. Eerstekeusmiddelen zijn ambrisentan of macitentan met tadalafil. Overweeg bij een hoog risico initiële tripletherapie met een endothelineantagonist, een PDE-5-remmer en een i.v. of s.c. prostacycline-analoog. De combinatie van riociguat met een PDE-5-remmer is gecontra-indiceerd wegens kans op ernstige hypotensie 1.
Aanbevelingen gedurende follow-up zijn als volgt:
- bij patiënten die een lage risico status bereiken met de initiële behandeling de behandeling continueren.
- bij patiënten met een gemiddeld-laag risico ondanks behandeling met een endotheline-antagonist en een PDE-5-remmer overwegen de PDE-5-remmer te vervangen door riociguat. Ook kan overwogen worden om selexipag toe te voegen; de evidence hiervoor is echter beperkt/matig.
- Bij patiënten met een gemiddeld-hoog of hoog risico ondanks orale behandeling overwegen om i.v. epoprostenol of i.v. of s.c. treprostinil toe te voegen en om te verwijzen voor een longtransplantatie. Als toevoegen van een i.v. of s.c. prostacycline-analoog niet mogelijk is, overweeg dan het vervangen van de PDE-5-remmer door riociguat of het toevoegen van selexipag 1.
Zie voor gedetailleerde adviezen over het beleid tijdens de follow up de ESC-guidelines Pulmonary Hypertension 2022 1.
Overweeg bij patiënten met idiopathische PAH mét cardiopulmonale comorbiditeit monotherapie met een endotheline-antagonist of een PDE-5-remmer. Overweeg op individuele basis bij een gemiddeld of hoog risico ondanks deze therapie toevoegen van een voor PAH-geregistreerd middel 1. Vergeleken met idiopathische PAH-patiënten zonder cardiopulmonale comorbiditeit, reageren patiënten met cardiopulmonale comorbiditeit minder goed op voor PAH-geregistreerde middelen, staken ze deze behandeling sneller vanwege gebrek aan effectiviteit of vanwege bijwerkingen, hebben ze een kleinere kans om een lage risico-klasse te bereiken en bestaat er meer sterftekans. Vanwege weinig of geen gegevens over het gebruik van voor PAH-geregistreerde middelen bij patiënten met cardiopulmonale comorbiditeit, kunnen voor deze patiëntengroep geen evidencebased behandeladviezen worden gegeven.
Voor de behandeling van de symptomen van (progressief) rechter hartfalen ten gevolge van PAH kunnen bij tekenen van vochtretentie diuretica worden gegeven. Langdurige continue behandeling met zuurstof wordt aanbevolen wanneer de arteriële bloed-zuurstof-druk stelselmatig < 60 mmHg is. Verder kan zuurstof worden toegediend voor het verlichten van symptomen. Een selecte patiëntengroep met idiopathische, erfelijke of medicatie geassocieerde PAH die tijdens de diagnostische rechter hartkatheterisatie reversibiliteit laten zien op NO (stikstofmonoxide) kunnen offlabel behandeld worden met hoge doses calciumantagonisten, voornamelijk nifedipine, diltiazem of amlodipine. Dit betreft dus patiënten met bewezen vasoreactiviteit van het pulmonale vaatbed en waarbij geen aanwijzingen zijn voor ernstig rechterventrikelfalen. Bij geen (of niet geteste) vasoreactiviteit worden calciumantagonisten ontraden vanwege ernstige bijwerkingen zoals hypotensie, syncope en rechterventrikel falen. Digoxine kan worden overwogen bij patiënten met PAH die atriale tachycardieën ontwikkelen. Anticoagulantia worden niet standaard aanbevolen bij PAH vanwege de toegenomen bloedingskans en het gebrek aan gegevens over het gebruik bij PAH. Anticoagulantia kunnen wel in individuele gevallen als ondersteunende behandeling worden overwogen 1.
Als geneesmiddelen onvoldoende effectief zijn, komt een deel van de patiënten in aanmerking voor longtransplantatie.
Een zwangerschap dient in de meeste gevallen vermeden te worden omdat de kans op overlijden van de moeder tijdens de zwangerschap toeneemt (maternale mortaliteit 11–25%) en de meeste geneesmiddelen teratogeen zijn 1.
Pulmonale hypertensie geassocieerd met linker hartziekte (PH groep 2)
Het beleid is met name gericht op behandeling van de onderliggende aandoeningen zoals linkerventrikelfalen en kleplijden. Verslechtering van de rechterventrikelfunctie tijdens de behandeling is geassocieerd met een slechte uitkomst bij patienten met hartfalen met een behouden ejectiefractie. Om die reden is behoud van de rechterventrikelfunctie een belangrijk behandeldoel. Bij vochtretentie wordt een lisdiureticum toegepast. Toepassing van voor PAH-geregistreerde middelen wordt ontraden vanwege een gebrek aan bewijs 1.
Pulmonale hypertensie geassocieerd met longziekten en/of hypoxie (PH groep 3)
Het beleid is gericht op optimaliseren van de behandeling van de onderliggende longziekte, bv. indien nodig door het geven van zuurstof of chronische niet-invasieve beademing. De toepassing van voor PAH-geregistreerde middelen wordt in het algemeen ontraden vanwege het beperkte en tegenstrijdig bewijs bij PH door chronische longziekten zoals COPD en longfibrose. Deze middelen kunnen een variabel en soms verslechterend effect hebben. Overleg met of verwijs bij twijfel laagdrempelig naar een pulmonale hypertensie expertisecentrum. Verwijs patiënten met PH door een onderliggende longziekte die in aanmerking komen voor een eventuele longtransplantatie 1.
Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en PH door andere pulmonale arteriële obstructies (PH groep 4)
Bij CTEPH bestaat de eerstekeus van behandeling bij circa twee derde van de patiënten uit een operatie: pulmonale endarteriëctomie (PEA) 2. Hierbij worden de chronische longembolieën operatief verwijderd waardoor de bloedvoorziening in de longen herstelt en de klachten verdwijnen. Ballon pulmonalis angioplastiek (BPA) is een optie voor CTEPH-patiënten bij wie de afwijkingen te diep in de longslagader zitten en operatief niet te bereiken zijn. Bij deze relatief nieuwe methode worden de longembolieën in de longvaten gedotterd 2. Daarnaast wordt levenslang gebruik van een DOAC (behalve indien sprake is van antifosfolipidensyndroom) of vitamine K-antagonist aanbevolen voor alle CTEPH-patiënten. Behandeling met PAH specifieke medicatie, eerstekeus riociguat, wordt aanbevolen als een operatie niet mogelijk is of onvoldoende effectief is geweest. Het geven van deze medicatie verlaagt de risico’s van de BPA-procedure. Treprostinil kan worden overwogen bij patiënten met ernstige PAH als een operatie niet mogelijk is of onvoldoende effectief is geweest. Soms worden endotheline-antagonisten of PDE-5-remmers offlabel toegepast. Algemene maatregelen aanbevolen voor patiënten met PAH zijn ook van toepassing op patiënten met CTEPH, zoals vochtbeperking, zoutarm dieet, zo nodig diuretica, indien geïndiceerd zuurstofsuppletie en gesuperviseerde oefentherapie 1.
Pulmonale hypertensie met onduidelijke en/of multifactoriële mechanismen (PH groep 5)
Voor behandeling van de restgroep (PH groep 5) zijn geen positieve RCT's beschikbaar met voor PAH-geregistreerde middelen. Standaard offlabel toepassing van deze middelen wordt daarom ontraden. Overleg met of verwijs bij twijfel laagdrempelig naar een pulmonale hypertensie expertisecentrum.
Het beleid is voornamelijk gericht op behandeling van de onderliggende oorzaak van PH 1.
Achtergrond
Definitie
Pulmonale hypertensie (PH) is een verhoogde gemiddelde druk in de longslagader in rust van meer dan 20 mmHg, gemeten door middel van rechterhartkatheterisatie 1. PH is meestal het gevolg van een onderliggende aandoening. Er zijn meer dan 40 oorzaken, die in 5 groepen worden onderverdeeld. Voor de eerste groep (PAH) geldt dat de pulmonale hypertensie enkel arterieel is. Bij de overige groepen is er ook sprake van een veneuze component 1 2:
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een zeldzame, progressieve ziekte. De PAH is het gevolg van een abnormale proliferatie van de endotheelcellen en de gladde spiercellen van de longslagaders. PAH wordt onderscheiden in een vorm waarbij de oorzaak onbekend is (idiopathisch, IPAH), een familiaire erfelijke vorm (hereditair, HPAH), ontstaan door expositie aan geneesmiddelen of toxinen (medicatie geassocieerd, DPAH) en vormen die gerelateerd zijn aan andere aandoeningen zoals ‘connective tissue diseases’ (CTD) (zoals systemische sclerose en SLE), congenitale hartziekten, schistosomiase, portale hypertensie of HIV-infectie. Pulmonale veno-occlusieve ziekte en/of pulmonale capillaire hemangiomatose en persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (neonaat) (PPHN) vormen twee aparte categorieën van PAH.
- PH geassocieerd met linkerhartziekte. Door belemmering van veneuze bloedafvoer van de longen naar het hart ontstaat veneuze en arteriële drukverhoging. Dit is de meest voorkomende oorzaak van PH (65-80%). Als de ernst van de linkerhartziekte toeneemt neemt doorgaans ook de kans op PH toe 1.
- PH geassocieerd met longziekten en/of hypoxie.
- Chronische trombo-embolische PH (CTEPH) en PH door andere pulmonale arteriële obstructies.
- PH met onduidelijke en/of multifactoriële mechanismen: o.a. hematologische aandoeningen, systeemaandoeningen zoals sarcoïdose, metabole aandoeningen, chronisch nierfalen met/zonder dialyse en fibroserende mediastinitis.
De ernst van de aandoening wordt mede bepaald door de WHO-functionele klasse (FC) I tot en met IV, corresponderend met een toenemende ernst 1 2:
- Klasse I: alledaagse lichamelijke inspanning veroorzaakt niet al te veel klachten.
- Klasse II: geringe beperking van lichamelijke activiteit; in rust geen klachten, maar alledaagse inspanning leidt wel tot klachten.
- Klasse III: sterke beperking van de lichamelijke activiteit; in rust geen klachten, maar zelfs bij minder dan alledaagse inspanning wel klachten.
- Klasse IV: lichamelijke inspanning zonder klachten niet mogelijk. Symptomen van rechterhartfalen. Klachten in rust.
Symptomen
De drukverhoging in de longslagader veroorzaakt structurele en functionele veranderingen van pulmonale vaten (‘vasculaire remodelling’) welke leidt tot rechter ventrikel falen.
De symptomen bij PH zijn vaak niet-specifiek en gerelateerd aan de verslechtering van de rechterventrikelfunctie. Zij worden vaak in eerste instantie niet herkend als PH; vaak denken artsen eerst aan andere hart- en longaandoeningen 2.
De inspanningstolerantie vermindert door het onvermogen van de rechterventrikel om het hartminuutvolume te laten toenemen tijdens inspanning. Symptomen zijn dyspneu en/of vermoeidheid, pijn op de borst en syncope. Patiënten kunnen ook last hebben van een droge hoest (longoedeem) en misselijkheid en braken bij inspanning. Wanneer de rechterventrikelfunctie verder verslechtert, kunnen door verhoogde veneuze druk enkeloedeem en ascites optreden. Uitingen van PH kunnen veranderen aan de hand van de onderliggende aandoeningen. Ook kunnen trombo-embolische processen voorkomen. Door de aspecifieke klachten en de zeldzaamheid van de aandoening wordt de diagnose gemiddeld pas 1-3 jaar na het ontstaan van de klachten gesteld 2.
Idiopathische pulmonale arteriële hypertensie is lastig vast te stellen en de ziekte wordt doorgaans pas ontdekt wanneer de ernst WHO-klasse III heeft bereikt. Het betreft vaak relatief jonge patiënten (35–45 jaar). De prognose is (onbehandeld) slecht met als hoofddoodsoorzaak rechtszijdig hartfalen.
Behandeldoel
Pulmonale hypertensie is in principe niet te genezen, met uitzondering van CTEPH (= PH groep 4) indien een geslaagde pulmonale endarteriëctomie heeft plaatsgevonden. Doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie.
Uitgangspunten
PH heeft geen relatie met systemische hypertensie; de behandeling is daarom ook anders. PAH wordt naast medicamenteus met endotheline-antagonisten, PDE-5-remmers en prostacycline analogen, ondersteunend behandeld met aanvankelijk o.a. diuretica. Voor de overige groepen is het met name belangrijk om, indien bekend, de onderliggende oorzaak van PH te behandelen. Als deze het gevolg is van linker hartfalen (groep 2), behandel dan in eerste instantie het hartfalen, zie hartfalen, chronisch. Geneesmiddelen die bij de behandeling van PAH worden toegepast zouden de prognose bij patiënten met linker hartfalen niet verbeteren of zelfs kunnen verslechteren. Als een hartklepaandoening de oorzaak is van pulmonale hypertensie (groep 2) kan correctie van de hartklepaandoening de pulmonale veneuze en arteriële druk weer verlagen. Als een longaandoening (bv. COPD of longfibrose) de oorzaak is van PH (groep 3), behandel dan eveneens de oorzaak. Bij deze laatste indicatie zijn bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van PAH onwerkzaam of zelfs schadelijk gebleken, en grote studies laten tegenstrijdige resultaten zien. Overleg laagdrempelig met een PH expertisecentrum. In het geval van chronische trombo-embolische PH (CTEPH) (groep 4) is naast behandeling met antistolling operatief ingrijpen (pulmonale endarteriëctomie (PEA)) dan wel dotteren (ballon pulmonalis angioplastiek (BPA)) eerstekeus van behandeling. Soms worden er voor PAH-geregistreerde middelen toegepast 1 3. Het beleid bij PH door een onbekende of multifactoriële oorzaak (groep 5) is voornamelijk gericht op behandeling van de onderliggende oorzaak van PH.
De behandeling van P(A)H en CTEPH vindt plaats in een expertisecentrum. Voor huisartsen die in hun praktijk te maken hebben met een patiënt met pulmonale hypertensie is een brochure van het NHG beschikbaar met o.a. expliciete aandachtspunten voor de huisarts, zie NHG Huisartsenbrochure Pulmonale Hypertensie 2.