Advies

Verwijs risicogroepen naar de GGD voor een BCG-vaccinatie. Risicogroepen zijn: kinderen < 12 jaar (met ten minste 1 ouder) afkomstig uit een land met hoge tuberculose-incidentie; reizigers met een lange reisduur naar of verblijf in nauw contact met lokale bevolking in hoog-endemische gebieden.

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie.

De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Behandelplan

Actieve immunisatie

  1. Vaccineer risicogroepen

    Uit te voeren door de Gemeentelijke Gezondheidsdienst (GGD).

    Let op

    Stel bij koorts de vaccinatie uit.

    Tijdens de zwangerschap alleen op strikte indicatie (risico op besmetting) gebruiken. Levend-verzwakte vaccins kunnen de placenta passeren, dit kan in theorie infectie van de foetus veroorzaken.

    Toelichting

    Actieve immunisatie met het BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-vaccin als pre-expositieprofylaxe van tuberculose is alleen geïndiceerd bij risicogroepen en wordt uitgevoerd door de Gemeentelijke Gezondheidsdienst (GGD).

    Risicogroepen die in aanmerking komen voor vaccinatie zijn:

    • kinderen < 12 jaar bij wie ten minste één ouder afkomstig is uit een land met een hoge tbc-incidentie (> 50 per 100.000 inwoners);
    • kinderen < 12 jaar afkomstig uit landen met een hoge tbc-incidentie, die als immigrant of asielzoeker naar Nederland (zijn ge)komen;
    • soms: reizigers naar landen met een hoge tuberculose-incidentie (advies afhankelijk van reisduur, reisomstandigheden, leeftijd en gezondheidstoestand reiziger).

    Het BCG-vaccin beschermt met name tegen vroege verspreiding van tuberkelbacteriën direct na de infectie, en daarmee tegen ernstige ziektebeelden zoals meningitis tuberculosa en miliaire tuberculose. Bij pasgeborenen en kinderen is de effectiviteit in het voorkómen van tuberculose > 50%. Er wordt aangenomen dat de werking na 15–20 jaar is verdwenen. Studies naar de effectiviteit van de BCG-vaccinatie bij adolescenten en volwassenen laten onvoldoende bewijs zien om (voor de WHO) BCG-vaccinatie aan deze groep aan te bevelen. Dat geldt ook voor revaccinatie. De vaccinatie kan vanaf de geboorte worden gegeven en er zijn geen bezwaren de vaccinatie te combineren met andere vaccinaties [2,3].

Primaire profylaxe

  1. Overweeg primaire profylaxe bij risicopatiënt die in nauw contact is geweest met open-tbc-patiënt.

    Gedurende het contactonderzoek, zonder dat tbc-infectie is aangetoond:

    Overweeg bij kinderen < 6 maanden en bij personen met een ernstig verminderde cellulaire immuniteit een volledige preventieve behandeling, meestal:

    Sluit actieve tuberculose altijd uit alvorens te starten met primaire profylaxe.

    Staak de behandeling als een LTBI is uitgesloten d.m.v. THG- of IgRA-reactie circa 8 weken na de besmettelijke periode.

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide en rifampicine zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    Primaire profylaxe is een preventieve behandeling die wordt gestart als een tuberculose-infectie (nog) niet is aangetoond. Primaire profylaxe kan worden gestart bij kinderen < 5 jaar (onafhankelijk van status BCG-vaccinatie) en personen met een verminderde afweer, die nauw contact hebben gehad met een sputum microscopie-positieve indexpatiënt. Indien geïnfecteerd, hebben deze personen een toegenomen kans om tuberculose te ontwikkelen al binnen het conventionele tijdsinterval van ten minste twee maanden, tot de tweede ronde van het contactonderzoek. Bovendien verlopen infecties bij deze personen vaak ernstiger. Omdat bij kinderen jonger dan 6 maanden en bij ernstig immuungecompromitteerden de sensitiviteit voor het aantonen van een LTBI lager is, kan worden besloten de primaire profylaxe ongeacht de uitslag te continueren en daarmee een volledige preventieve behandeling te geven [2,3].

Latente tuberculose-infectie (LTBI)

  1. Niet-medicamenteuze behandeling

    Geef voorlichting en bespreek informatie aangaande het voorkómen van transmissie:

    • Geef voorlichting over betekenis en behandeling van een latente tuberculose-infectie.
    • Bespreek noodzaak bronopsporingsonderzoek.

    Combineer niet-medicamenteuze adviezen met medicamenteuze behandeling.

    Toelichting

    Bronopsporingsonderzoek wordt uitgevoerd als de indexpatiënt (met tuberculose of LTBI) met grote waarschijnlijkheid recentelijk is geïnfecteerd, de mogelijke bronpatiënt onbekend is en in Nederland traceerbaar is. Doel is het opsporen van de infectiebron, deze te behandelen en daarmee verdere transmissie van tbc-bacteriën te voorkomen [2,3].

  2. Start preventieve behandeling

  3. Patiënt zonder ernstig gestoorde cellulaire immuniteit of fibrotische afwijkingen

    Bij aangetoonde LTBI (tuberculinehuidtest (THT) ≥ 5 mm, ook wel positieve Mantouxtest genoemd) en positieve ‘interferon-gamma release assay’ (IGRA), of soms alleen een positieve THT of IGRA, zie voor meer informatie paragraaf 6.1 van het Handboek tuberculose:

    Bij geïnfecteerde contacten van een patiënt met bewezen isoniazideresistente, maar rifampicine-gevoelige stam:

    Sluit actieve tuberculose altijd uit alvorens te starten met preventieve behandeling.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide en rifampicine zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    In landen met een lage tuberculose-incidentie, zoals Nederland, is de tuberculosebestrijding mede gericht op het opsporen en behandelen van latente tuberculose-infecties. De belangrijkste indicaties voor screening op LTBI zijn bron- en contactonderzoek, contactgroepen van risicogroepen, voorafgaande aan (medicamenteuze) immunosuppressie en bij immuungecompromitteerde personen. Doel is enerzijds het voorkómen van actieve tuberculose en daarmee ziekte voor het individu, en anderzijds voorkómen dat de persoon met LTBI een besmettelijke bron wordt en de tuberculose zich verder verspreidt.

    Neem in de overweging om te starten met preventieve behandeling tevens mee: het vermoedelijk korte bestaan van infectie, het risico op ontstaan van actieve tuberculose, de aanwezigheid van fibrotische afwijkingen en relatieve contra-indicaties van behandeling. De effectiviteit van de behandelopties is circa 60–70% [2].

  4. Patiënt met ernstig gestoorde cellulaire immuniteit of fibrotische afwijkingen

    Bij aangetoonde LTBI (tuberculinehuidtest (THT) ≥ 5 mm, ook wel positieve Mantouxtest genoemd) en positieve ‘interferon-gamma release assay’ (IGRA), of soms alleen een positieve THT of IGRA, zie voor meer informatie paragraaf 6.1 van het Handboek tuberculose:

    Sluit actieve tuberculose altijd uit alvorens te starten met preventieve behandeling.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Zie voor gedetailleerde adviezen over LTBI-behandeling bij HIV-geïnfecteerden, bij anti-TNFα-therapie, bij orgaantransplantatie of fibrotische afwijkingen de Richtlijn Behandeling latente tuberculose-infectie.

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide en rifampicine zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    Ernstig immuungecompromitteerde patiënten met een LTBI hebben een toegenomen kans op het ontstaan van actieve tuberculose. Behandel een LTBI bij een patiënt met, of voorafgaande aan, een ernstige stoornis van de cellulaire immuniteit door ziekte of medicatie daarom langer. Het gaat hierbij met name om HIV-geïnfecteerden met een laag CD4-aantal, patiënten die gaan starten met anti-TNFα therapie of immunosuppressieve medicatie vanwege een orgaantransplantatie.

    Wacht bij voorkeur met de behandeling met TNFα-blokkers tot de preventieve behandeling is voltooid. Start met TNFα-blokker, wanneer eerdere start toch noodzakelijk is, na ten minste één tot twee maanden preventieve behandeling [2].

    Fibrotische afwijkingen op de thoraxfoto passend bij een oude, nooit behandelde tuberculose kunnen een indicatie zijn om te starten met preventieve behandeling. Omdat ook bij deze patiënten de kans op het ontstaan van actieve tuberculose toegenomen is, moet langer worden behandeld. Overweeg als röntgenologisch waarneembare afwijkingen afnemen tijdens de behandeling, alsnog een behandeling voor actieve tuberculose [2,4].

Actieve tuberculose-infectie

  1. Niet-medicamenteuze behandeling

    Geef voorlichting en bespreek maatregelen aangaande het voorkómen van transmissie:

    Algemeen:

    • Geef voorlichting over betekenis en behandeling van tuberculose;
    • Bespreek noodzaak bronopsporingsonderzoek.

    Bij open tuberculose:

    • Leer patiënt goede hoesthygiëne aan.
    • Bespreek noodzaak tot (thuis)isolatie.
    • Adviseer dragen van mond-neusmasker.
    • Bespreek noodzaak tot contactonderzoek.

    Combineer niet-medicamenteuze adviezen met medicamenteuze behandeling.

    Toelichting

    Een goede hoesthygiëne is één van de belangrijkste maatregelen ter voorkóming van transmissie; instrueer de patiënt te hoesten met de hand voor de mond en een afgewend hoofd, en een papieren zakdoek te gebruiken. De zakdoek dient vervolgens te worden weggeworpen bij het normale afval.

    Tuberculose verspreidt zich via de lucht (aerogeen); om deze reden wordt een (mogelijk) infectieuze tbc-patiënt in isolatie geplaatst. Omdat ziekenhuisopname vaak niet nodig is, gaat in veel situaties de voorkeur uit naar (thuis)isolatie; streef naar goede ventilatie (regelmatig raam openzetten) en vermijd zo mogelijk contact met anderen. De aerogene isolatie in de thuissituatie kan worden opgeheven, als de auramine-positieve tbc-patiënt met een gevoelige mycobacterie twee weken adequate medicamenteuze behandeling heeft gehad.

    De (mogelijk) infectieuze tbc-patiënt dient een mond-neusmasker te dragen als hij/zij de isolatiekamer verlaat. Deze maskers moeten de mond en neus goed afsluiten en dienen te voldoen aan de Europese richtlijn, zie voor meer informatie het Handboek tuberculose. Ook bezoekers of personeel dienen in de isolatiekamer, of in andere ruimtes die ze delen met de patiënt, een mond-neusmasker te dragen. Huisgenoten hoeven geen mond-neusmaker te dragen indien zij al blootgesteld waren voordat de diagnose werd gesteld.

    Contactonderzoek wordt gedaan rond een patiënt met een (potentieel) infectieuze tuberculose (over het algemeen alleen longtuberculose). Het onderzoek vindt plaats via het prioriteitsprincipe; personen die intensief contact hebben gehad met de indexpatiënt hebben de meeste kans op besmetting. Bij aangetoonde transmissie bij intensieve contacten, vindt uitbreiding van het onderzoek plaats naar minder intensieve contacten. Risicogroepen (personen die klachten hebben passend bij tuberculose, kinderen < 5 jaar en immuungecompromitteerden) worden met voorrang onderzocht, omdat zij een toegenomen kans hebben op het ontwikkelen van ziekte en omdat de ziekte bij hen vaak ernstiger verloopt. Zie voor details het Handboek tuberculose [2].

    Bronopsporingsonderzoek wordt uitgevoerd als de indexpatiënt (met tuberculose of LTBI) met grote waarschijnlijkheid recent is geïnfecteerd, en de mogelijke bronpatiënt onbekend is en in Nederland traceerbaar [2].

  2. Start schema tuberculostatica

  3. Patiënt zonder caverneuze afwijkingen en geen (verdenking op) tuberculeuze meningitis

    Tijdens de intensieve fase:

    Behandel gedurende 2 maanden.

    Tijdens de continuatiefase:

    Behandel hiermee door gedurende nog eens 4 maanden.

    Start bij vooraf onbekende gevoeligheid van M. tuberculosis met een volledig schema van vier middelen. Staak ethambutol zodra resistentiebepaling is afgerond en er zekerheid bestaat over een normale gevoeligheid.

    Overweeg, als een definitieve typering en resistentiebepaling niet mogelijk zijn, bij goede klinische respons of beperkt ziekteproces ethambutol in de continuatiefase achterwege te laten.

    Laat ethambutol geheel achterwege als bij aanvang van de behandeling bekend is dat het gaat om een normaal gevoelige M. tuberculosis.

    Behandel continu of intermitterend (aantal malen per week).

    Voer intermitterende schema’s uit onder directe supervisie (‘DOT’). Zie Uitgangspunten voor meer informatie.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide, rifampicine en pyrazinamide zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    Bij de standaardbehandeling van een goed gevoelige tuberculose kunnen twee fasen worden onderscheiden: een intensieve of initiële fase van (minimaal) twee maanden, waarin 3–4 middelen worden gegeven, en een continuatiefase van (minimaal) 4 maanden, waarin 2–3 middelen worden gegeven. Doel van de initiële fase is het bewerkstelligen van een snelle en sterke reductie van de bacterie-load, om transmissie zoveel mogelijk te voorkomen. Tijdens de continuatiefase worden vervolgens alle tuberkelbacteriën gedood, waarmee een steriel ziekteproces wordt bereikt.

    Tijdens de standaardbehandeling worden zogenoemde eerstelijns-tuberculostatica ingezet: rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en eventueel ethambutol. Voor deze middelen wordt aangenomen dat de veroorzakende M. tuberculosis-stam niet resistent is. Rifampicine, isoniazide en pyrazinamide hebben een bactericide werking. Ethambutol werkt bacteriostatisch en wordt in combinatie met de bactericide middelen gebruikt ter voorkoming van resistentieontwikkeling.

    In de meeste klinische situaties is bij aanvang van de therapie met antituberculostatica de gevoeligheid van M. tuberculosis voor eerstelijnsmiddelen niet bekend. In deze gevallen wordt gestart met een schema met vier middelen. Zodra de resistentiebepaling is afgerond en bekend is dat het gaat om een goed gevoelige M. tuberculosis, kan ethambutol achterwege worden gelaten. Als definitieve typering en resistentiebepaling niet mogelijk zijn, is het advies om bij therapie-naïeve patiënten tijdens de continuatiefase te behandelen met drie middelen, waaronder ethambutol. Bij een goede klinische respons of een beperkt ziekteproces, kan worden overwogen ethambutol in de continuatiefase achterwege te laten.

    Soms kan worden volstaan met een startregime, bestaande uit 3 eerstelijnsmiddelen (isoniazide, rifampicine en pyrazinamide): bij patiënten bij wie de normale gevoeligheid van de M. tuberculosis bij aanvang van de behandeling bekend is en bij patiënten bij wie kan worden aangenomen dat ze geïnfecteerd zijn geweest door een bronpatiënt waarvan de verwekker bekend en normaal gevoelig is.

    Twee behandelschema’s worden aanbevolen, die verschillen in continu of intermitterend gebruik van eerstelijnsmiddelen tijdens de continuatiefase. Intermitterende medicatie wordt door de GGD alleen voorgeschreven aan volwassenen met bewezen of verwachte therapietrouw. Het intermitterende schema is even effectief en veilig in gebruik als het dagelijkse schema. Intermitterende behandeling moet altijd onder directe supervisie (‘directly observed treatment’ (DOT)) worden ingenomen.

    Besteed bij de maandelijkse controle van de patiënt o.a. aandacht aan de klinische respons, eventuele bijwerkingen van de behandeling en aan therapietrouw [2,5].

  4. Patiënt met caverneuze afwijkingen en positieve sputumkweek na 2 maanden óf met (verdenking op) tuberculeuze meningitis

    Tijdens de intensieve fase:

    Behandel gedurende 2 maanden.

    Tijdens de continuatiefase:

    Behandel gedurende nog eens 7 maanden bij caverneuze afwijkingen en positieve sputumkweek na 2 maanden.

    Behandel gedurende nog eens 4–7 maanden (volwassenen) of 4–10 maanden (kinderen) bij (verdenking op) tuberculeuze meningitis.

    Start bij vooraf onbekende gevoeligheid van M. tuberculosis met een volledig schema van vier middelen. Staak ethambutol zodra resistentiebepaling is afgerond en er zekerheid bestaat over een normale gevoeligheid.

    Overweeg, als een definitieve typering en resistentiebepaling niet mogelijk zijn, bij goede klinische respons of beperkt ziekteproces ethambutol in de continuatiefase achterwege te laten.

    Laat ethambutol geheel achterwege als bij aanvang van de behandeling bekend is dat het gaat om een normaal gevoelige M. tuberculosis. Start en staak behandeling bij (verdenking op) tuberculeuze meningitis door of in overleg met tuberculosedeskundige.

    Behandel continu of intermitterend (aantal malen per week).

    Voer intermitterende schema’s uit onder directe supervisie (‘DOT’). Zie Uitgangspunten voor meer informatie.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide, rifampicine en pyrazinamide zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    De recidiefkans is toegenomen bij patiënten met caverneuze afwijkingen, bij wie de sputumkweek na 2 maanden intensieve therapie nog steeds positief is. Daarom wordt geadviseerd een langere continuatiefase aan te houden van 7 maanden, met een totale behandelduur van 9 maanden. Er is geen bewijs voor verlengen van de continuatiefase bij patiënten die bij aanvang cavernes hebben OF na twee maanden behandeling nog een positieve sputumkweek. De richtlijn beveelt dit echter wel aan voor patiënten bij wie uitgebreidere afwijkingen op de thoraxfoto te zien zijn bij aanvang van de therapie en er na twee maanden een matige klinische respons is.

    Behandeling van tuberculeuze meningitis moet niet worden uitgesteld. Behandel daarom altijd bij een matige of sterke verdenking op een tuberculeuze meningitis: het gevaar van een onbehandelde tuberculeuze meningitis is groter dan de mogelijke toxiciteit van tuberculostatica. Vanwege de ernst van de aandoening wordt in internationale richtlijnen een behandelduur van in totaal 9–12 maanden geadviseerd. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) adviseert echter een behandelduur van 6–12 maanden, omdat studies hebben laten zien dat een behandelduur van 6 maanden voor een normaal gevoelige tuberculeuze meningitis voldoende kan zijn, en er geen bewijs bestaat voor de noodzaak om langer te behandelen [1].

    Twee behandelschema’s worden aanbevolen, die verschillen in continu of intermitterend gebruik van eerstelijnsmiddelen tijdens de continuatiefase. Intermitterende medicatie wordt door de GGD alleen voorgeschreven aan volwassenen met bewezen of verwachte therapietrouw. Het intermitterende schema is even effectief en veilig in gebruik als het dagelijkse schema. Intermitterende behandeling moet altijd onder directe supervisie (‘directly observed treatment’ (DOT)) worden ingenomen.

    Besteed bij de maandelijkse controle van de patiënt o.a. aandacht aan de klinische respons, eventuele bijwerkingen van de behandeling en therapietrouw [2,5].

  5. Start alternatief schema tuberculostatica bij resistentie

  6. Isoniazide monoresistentie

    Behandel gedurende 6 maanden.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Let op

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Rifampicine en pyrazinamide zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    In Nederland is het vóórkomen van resistentie voor isoniazide al jaren ongeveer 7%. Resistentie komt met name voor bij niet-Nederlandse patiënten. Bij een isoniazide monoresistentie wordt zes maanden rifampicine, pyrazinamide en ethambutol aanbevolen; andere regimes worden vooralsnog als minder effectief beschouwd [1].

    Besteed bij de maandelijkse controle van de patiënt o.a. aandacht aan de klinische respons, eventuele bijwerkingen van de behandeling en therapietrouw [2,5].

  7. Pyrazinamide monoresistentie

    Behandel gedurende 9 maanden.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide en rifampicine zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan de start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    Normaal gesproken wordt aan een standaard regime van tuberculostatica pyrazinamide toegevoegd, om de behandelduur te bekorten van 9 naar 6 maanden. Bij intolerantie of (zeldzame) resistentie voor pyrazinamide wordt daarom geadviseerd de totale behandelduur te verlengen van 6 naar 9 maanden. Mycobacterium Bovis, veroorzaker van voornamelijk extrapulmonale tuberculose, heeft natuurlijke resistentie tegen pyrazinamide.

    Besteed bij de maandelijkse controle van de patiënt o.a. aandacht aan de klinische respons, eventuele bijwerkingen van de behandeling en therapietrouw [2,5].

  8. Ethambutol monoresistentie

    Tijdens de intensieve fase:

    Behandel gedurende 2 maanden.

    Tijdens de continuatiefase:

    Behandel door gedurende nog eens 4 maanden.

    Controleer de patiënt maandelijks (o.a. bespreken klachten, therapietrouw).

    Let op

    Isoniazidegebruik gaat in een gebruikelijke dosering bij < 0,2% van de patiënten gepaard met perifere neuropathie. Adviseer pyridoxinesuppletie (vit. B6) bij personen die op basis van een andere aandoening een toegenomen kans hebben op perifere neuropathie: alcoholisten, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

    Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom-P450 enzymsysteem.

    Isoniazide, rifampicine en pyrazinamide zijn hepatotoxisch; gebruik van deze middelen kan gepaard gaan met leverfunctiestoornissen. Bepaal voorafgaand aan start met deze middelen een uitgangswaarde van de leverfunctie, licht de patiënt in over verschijnselen van hepatitis (geelzucht, algehele malaise, misselijkheid of braken) en raad alcoholgebruik af. Stop alle tuberculostatica wanneer de ALAT en/of ASAT de normaalwaarde > 5 maal overstijgt, of bij klachten > 3 maal overstijgt. Hervat middelen één voor één wanneer de waarden tot onder 2 maal de normaalwaarde zijn gezakt. Vermijd monotherapie vanwege kans op resistentie.

    Toelichting

    Bij ethambutolresistentie kan ethambutol zonder verdere consequenties worden weggelaten uit het schema met eerstelijnsmiddelen.

    Besteed bij de maandelijkse controle van de patiënt o.a. aandacht aan de klinische respons, eventuele bijwerkingen van de behandeling en therapietrouw [2,5].

  9. Rifampicine-monoresistentie

    • Overleg met een tbc-deskundige.

    Toelichting

    Rifampicine-monoresistentie houdt in dat de tbc-bacterie alleen resistent is tegen rifampicine. Deze situatie komt relatief weinig voor; in de meeste gevallen wijst monoresistentie voor rifampicine op een multidrug-resistente tuberculose (MDR). MDR-tuberculose behoeft een langdurige, vaak complexe behandeling met meerdere tweedelijns tuberculostatica. Bij een bewezen rifampicine-monoresistentie is het advies de behandeling in te laten stellen door een tuberculosedeskundige, werkzaam in een tuberculosecentrum. Rifampicine vormt namelijk de basis van de continuatiefase, en het weglaten van rifampicine kan verregaande gevolgen hebben voor de behandelduur [2,5].

Tweedelijnsmiddelen, zoals moxifloxacine, amikacine, rifabutine en bedaquiline, zijn minder effectief en hebben meer bijwerkingen, waardoor ze niet standaard worden ingezet bij een goed gevoelige tuberculose. Tweedelijnsmiddelen komen in aanmerking bij behandeling van MDR-tuberculose, of soms wanneer één of meer eerstelijnsmiddelen vanwege bijwerkingen of intolerantie niet kunnen worden gebruikt.

Achtergrond

Definitie

Tuberculose (tbc) is een ernstige, soms besmettelijke (myco)bacteriële infectie die wordt veroorzaakt door een bacterie van het Mycobacterium tuberculosis-complex. Tuberculose kan in het gehele lichaam voorkomen, maar treft meestal de longen. Mens-tot-mensbesmetting vindt veelal plaats door het inademen van een aerosol met daarin de tuberkelbacil, meestal ontstaan door niezen of hoesten van patiënten met sputumpositieve caverneuze longtuberculose.

Na inademing van aerosolen komen tbc-bacteriën het lichaam binnen via de alveoli van de longen. In de alveoli worden de bacteriën gefagocyteerd door o.a. alveolaire macrofagen waarin de bacterie kan overleven. Macrofagen verslepen de bacterie via lymfe- en bloedvaten naar elders in het lichaam. Hier vindt door macrofagen antigeenpresentatie plaats, waardoor T-lymfocyten worden aangetrokken, zich sterk vermeerderen en cytokinen produceren. Circa 8 weken na infectie heeft het lichaam een vertraagde immuunrespons ontwikkeld tegen mycobacteriële antigenen.

Bij het merendeel van de immuuncompetente geïnfecteerde personen treedt geen ziekte op, maar is de bacterie latent aanwezig in het lichaam. Er is dan sprake van een latente tuberculose-infectie (LTBI). Bij circa 10% van de geïnfecteerden ontwikkelt zich de ziekte tuberculose. In de eerste twee jaar na de infectie is de kans op ziekte het grootst (6%, primaire tuberculose), deze neemt in de periode daarna af (4%, post-primaire tuberculose). Primaire longtuberculose presenteert zich doorgaans als een infiltraat met regionale (hilus)klierzwelling. Bij verder doorzetten van de infectie kunnen zich necrotiserende ontstekingshaarden (verkazing) met holtevorming (cavernen) ontwikkelen, waarna bij doorbreken via de luchtwegen de inhoud wordt opgehoest. In deze fase is tuberculose besmettelijk en spreekt men ook wel van ‘open tuberculose’. In een beperkt aantal gevallen ontstaat door hematogene uitzaaiingen orgaantuberculose, zoals werveltuberculose of meningitis, urogenitale of cerebrale tuberculose. Miliaire tuberculose is een verzamelnaam voor alle vormen van progressieve gedissemineerde tuberculose waarbij meerdere organen zijn aangedaan.

Bij jonge kinderen en immuungecompromitteerden (bv. HIV-geïnfecteerden met laag CD4-aantal en gebruikers van TNFα-remmers) is de kans op progressie van infectie naar ziekte toegenomen. Bij kinderen < 12 maanden is de kans op ziekte na infectie 50%, bij kinderen van 12–24 maanden 20–30%. Kinderen tussen de 2 en 10 jaar zijn relatief beschermd met een ziektekans van 2–5%. Hoe jonger het kind, des te groter de kans is op een gecompliceerde vorm van tuberculose, zoals miliaire tuberculose en meningitis tuberculosa [2,4].

Symptomen

Een latente tuberculose-infectie verloopt asymptomatisch. Algemene symptomen van de ziekte tuberculose zijn o.a. koorts, gewichtsverlies, (nacht)zweten, malaise en vermoeidheid. In geval van longtuberculose kunnen zich weinig specifieke klachten voordoen als hoesten, opgeven van sputum (soms gemengd met bloed) en pijn in de borstkas.

Wanneer een duidelijke lokalisatie van tuberculose op de voorgrond staat kunnen zich meer specifieke symptomen voordoen, zoals een zwelling in de halsstreek (bij lymfekliertuberculose), rugpijn (bij werveltuberculose) en hematurie (bij urogenitale tuberculose). Bij immuungecompromitteerde patiënten presenteert tuberculose zich vaak atypisch. Ook bij kinderen zijn klachten vaak aspecifiek of afwezig. Bij jonge kinderen kan een onvoldoende groei (afnemende groeicurve) worden gezien.

Behandeldoel

De preventieve behandeling van latente tuberculose (LTBI) is gericht op het voorkómen van actieve tuberculose bij de patiënt, alsmede het voorkómen van transmissie.

De behandeling van actieve tuberculose is gericht op genezing van de individuele patiënt, het voorkómen van resistentie en transmissie en het minimaliseren van de recidiefkans.

Uitgangspunten

Bij risicogroepen wordt gestreefd naar een actieve opsporing van tuberculose en/of LTBI met behulp van röntgenscreening van de thorax. In de definitie van een risicogroep wordt door het Tuberculose Handboek een incidentie van tuberculose van > 50 per 100.000 in een goed gedefinieerde groep aangehouden. Risicogroepen in Nederland zijn: asielzoekers en immigranten uit landen met een hoge tbc-incidentie (> 50 per 100.000), gedetineerden met bepaalde risicofactoren, nauwe contacten van besmettelijke bronpatiënten, immuungecompromitteerden, immigranten zonder verblijfsvergunning en, afhankelijk van de epidemiologie, drugsverslaafden en dak- en thuislozen [2].

Het bron- en contactonderzoek is een belangrijk onderdeel van de tbc-bestrijding en wordt uitgevoerd door de Gemeentelijke Gezondheidsdienst (GGD). Bij bron- en contactonderzoek worden de contacten van patiënten met actieve tuberculose systematisch onderzocht op tuberculose of LTBI. Het doel is vroege opsporing en adequate behandeling van contacten, het voorkómen van verdere transmissie door vroege opsporing van potentiële bronpatiënten, en het voorkómen van nieuwe gevallen door opsporing en preventieve behandeling van personen die recent zijn geïnfecteerd. Daarnaast wordt, door het voorkómen van ziekte en optreden van nieuwe gevallen, de transmissieketen van M. tuberculosis onderbroken. Hiermee dient bron- en contactonderzoek zowel een individueel als een collectief belang. Zie voor meer informatie de Richtlijn Tuberculose bron- en contactonderzoek.

Andere maatregelen ten behoeve van infectiepreventie zijn o.a. een goede hoesthygiëne en de toepassing van isolatiemaatregelen bij patiënten met (of verdacht van) actieve longtuberculose. Zie voor meer informatie het Handboek Tuberculose (hoofdstuk 11).

Tuberculose is een meldingsplichtige ziekte. Meld een geval binnen 1 werkdag aan de GGD. Een LTBI is niet meldingsplichtig, maar melding aan de GGD is wel wenselijk. Zie voor meer informatie de LCI-richtlijn Tuberculose.

Tuberculose is in het algemeen goed te behandelen. Streef, in het kader van behandelresultaten en eventuele resistentievorming, altijd naar microbiologische bevestiging van de diagnose tuberculose met gevoeligheidsbepalingen. Initieel wordt tuberculose behandeld met een tweedelig schema van eerstelijns-tuberculosemiddelen: isoniazide, rifampicine, pyrazamide en ethambutol. Indien gaandeweg bekend wordt (of voorafgaand reeds is) dat het gaat om een normaal gevoelige M. tuberculosis, kan ethambutol achterwege worden gelaten. Tijdens de intensieve fase wordt de bacteriepopulatie sterk gereduceerd, waarna in de continuatiefase alle bacteriën worden gedood en een steriel ziekteproces wordt bereikt. De samenstelling en duur van deze twee fasen is o.a. afhankelijk van de gevoeligheid van de bacterie en ernst en locatie van de ziekte.

Tweedelijnsmiddelen, zoals fluorchinolonen, aminoglycosiden, rifabutine en bedaquiline, zijn minder effectief en hebben meer bijwerkingen waardoor ze niet standaard worden ingezet bij een goed gevoelige tuberculose. Tweedelijnsmiddelen komen in aanmerking bij behandeling van multidrug-resistente (MDR) tuberculose of soms wanneer één of meer eerstelijnsmiddelen vanwege bijwerkingen of intolerantie niet kunnen worden gebruikt. Corticosteroïden (prednisolon, dexamethason, methylprednisolon) zijn geïndiceerd als adjuvante therapie bij behandeling van pericarditis tuberculosa en meningitis tuberculosa bij een normaal gevoelige M. tuberculosis [2,5].

Therapieontrouw vormt een belangrijk probleem in het onder controle krijgen en elimineren van tuberculose. Therapieontrouw is vaak het gevolg van de lange duur van de behandeling, de noodzaak van gelijktijdige behandeling met meerdere middelen en de onaangename bijwerkingen. Theraptietrouw is essentieel voor slagen van de behandeling: een inadequate behandeling geeft kans op therapiefalen met toegenomen kans op transmissie, resistentievorming en endogene reactivatie. Geef daarom adequate voorlichting over de behandeling en bijwerkingen van de medicatie. Het innemen van medicijnen onder directe supervisie (‘directly observed therapy’; DOT) is een belangrijke interventie in de behandeling van tuberculose en kan worden ingezet als naar verwachting de patiënt niet in staat is om medicatieadviezen op te volgen, bv. bij daklozen, alcohol- en drugsverslaafden en kinderen jonger dan 12 jaar. Ook bij een recidief-tuberculose, MDR-tuberculose of bij intermitterende therapie vindt behandeling onder DOT plaats. De coördinatie van DOT wordt uitgevoerd door sociaalverpleegkundigen van de GGD [2].

Resistentiebepalingen zijn bij tuberculose essentieel om de juiste behandeling te bepalen. Het vinden van een resistente stam voor één of meer tuberculosemiddelen behoeft aanpassing van het standaardschema. Rifampicine-monoresistentie komt zelden voor; het vinden van resistentie voor rifampicine wijst in de meeste gevallen op een MDR-tuberculose. Bij MDR-tuberculose is de bacterie ten minste resistent tegen isoniazide en rifampicine. Daarnaast bestaat er nog een uitgebreidere vorm, namelijk extensief resistente (XDR) tuberculose, waarbij naast resistentie tegen isoniazide en rifampicine tevens resistentie bestaat tegen ten minste één van de fluorchinolonen en één van de injecteerbare aminoglycosiden (kanamycine of amikacine). De behandeling van MDR- en XDR-tuberculose is vaak langdurig en complex, met inzet van tweedelijns tuberculostatica [2].

Wanneer een complete, adequate behandeling is gegeven hoeft bij niet-resistente tuberculose geen follow-up plaats te vinden; het recidiefpercentage is zeer laag en de kans om via follow-up een recidieftuberculose op te sporen erg klein. De meeste recidieven worden via klachten vastgesteld. Adviseer patiënten daarom een arts te raadplegen bij recidiefklachten die zouden kunnen passen bij actieve tuberculose. Bij recidief-tuberculose is het van belang dat de diagnose microbiologisch bevestigd wordt, alvorens over te gaan op verder beleid [5].

Bij falen van de behandeling (persisterend positieve kweekresultaten na vier maanden adequate behandeling) moet de oorzaak worden onderzocht. Voeg niet één enkel tuberculostaticum toe aan een falend regime, vanwege het risico op resistentie [5].

Zwangerschap is geen reden tot uitstellen of staken van behandeling met eerstelijnsmiddelen; de gevolgen van onbehandelde tuberculose zijn ernstiger voor moeder en ongeborene dan behandeling met tuberculostatica. Alle eerstelijnsmiddelen zijn veilig te gebruiken tijdens de zwangerschap. Voor zwangere vrouwen worden daarom dezelfde behandelschema’s aanbevolen als voor niet-zwangeren. Ook borstvoeding hoeft niet te worden ontmoedigd. Wel is het advies om bij het gebruik van isoniazide tijdens de zwangerschap of lactatie routinematig pyridoxine (vitamine B6) te geven aan de zwangere of moeder, ter voorkoming van een tekort. Controleer bij de zwangere gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken de leverfunctie, daarna maandelijks [2,5].

Voor kinderen gelden dezelfde aanbevolen behandelschema’s als voor volwassenen. Uitzondering zijn gevallen van meningitis tuberculosa en osteo-articulaire tuberculose, waarvoor 9–12 maanden behandeling wordt geadviseerd. De aanbevolen doseringen van eerstelijnsmiddelen voor kinderen (≤ 25 kg) zijn per kilogram lichaamsgewicht hoger dan voor volwassenen, vanwege een groter metabolisme van deze geneesmiddelen bij jonge kinderen. Intermitterende behandeling wordt bij kinderen niet geadviseerd [2,5].

Een nierfunctiestoornis bemoeilijkt de behandeling van tuberculose, omdat pyrazinamide en met name ethambutol door de nier worden uitgescheiden. Aanpassing van de dosering bij patiënten met een nierinsufficiëntie en hemodialyse, gevolgd door zorgvuldige klinische monitoring, kan noodzakelijk zijn. Zie voor gedetailleerde adviezen de betreffende geneesmiddelteksten [2,5].

Tuberculose is een bekende opportunistische infectie bij HIV-geïnfecteerden. In principe worden bij een HIV-co-infectie dezelfde behandelschema’s geadviseerd als bij niet-HIV-geïnfecteerden. Een aantal aspecten maakt de behandeling echter complex, met name de overlappende interacties en toxiciteiten tussen de tuberculostatica (m.n. rifampicine) en antiretrovirale middelen. Zie voor meer informatie de Richtlijn tuberculose-hiv en voor de meest recente informatie over geneesmiddelinteracties de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).

Literatuur

  1. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. 2016 update.
  2. KNCV Tuberculosefonds. Handboek Tuberculose 2018.
  3. LCI-richtlijn Tuberculose (Herziening 2014).
  4. KNCV Tuberculosefonds. Richtlijn Behandeling Latente tuberculose-infectie (2015).
  5. KNCV Tuberculosefonds. Richtlijn Medicamenteuze Behandeling Tuberculose (Herziening 2014).
  6. KNCV Tuberculosefonds. Richtlijn Tuberculose bron- en contactonderzoek (1e herziening 2014).
  7. KNCV Tuberculosefonds. Richtlijn tuberculose-hiv (2013).