Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Bavencio XGVS Merck bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Blincyto XGVS Aanvullende monitoring Amgen bv

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 38,5 microg
Verpakkingsvorm: met solvens 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Darzalex XGVS Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof
Sterkte: 120 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 15 ml

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 5 ml, 20 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Libtayo XGVS Aanvullende monitoring Genzyme Europe bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 50 mg/ml
Verpakkingsvorm: 7 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van Merkel-celcarcinoom bestaan lokale protocollen.

Zie voor de behandeling van niercelcarcinoom de geldende richtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Voor acute lymfatische leukemie (ALL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).

Advies

Voor multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor het advies over cemiplimab voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid (2022) de commissie BOM.

Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom en cervixcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

ZIN-rapport 2021 cemiplimab Libtayo® eerstelijnsbehandeling van stadium IIIBC-IV niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen

Indicaties

Gemetastaseerd Merkelcel-carcinoom (MCC) als monotherapie bij volwassenen;
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) als monotherapie voor de eerstelijns-onderhoudsbehandeling van volwassenen die progressievrij zijn na chemotherapie die platina bevat;
Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) in combinatie met axitinib als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen.

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve, recidiverende of refractaire precursor-B acute lymfoblastenleukemie (ALL).
Philadelphia-chromosoom-positieve, CD19-positieve, recidiverende of refractaire precursor-B ALL, na falen van ten minste twee tyrosinekinaseremmers en indien er geen andere behandelopties zijn.
Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve precursor B-ALL in eerste of tweede complete remissie, met minimale restziekte (MRD) ≥ 0,1%.

Als monotherapie bij kinderen ≥ 1 jaar met:

Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve precursor-B ALL
- die refractair of recidief is na minimaal twee eerdere behandelingen óf;
- die recidief is na een eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
hoog-risico eerste recidief Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve precursor-B ALL als onderdeel van de consolidatietherapie.

Indicaties

Multipel myeloom

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom in combinatie met lenalidomide en dexamethason (systemisch) óf met bortezomib, melfalan en prednison bij volwassenen die níet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie.
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (systemisch) bij volwassenen die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie.
Gerecidiveerd en refractair multipel myeloom als monotherapie bij volwassenen, bij wie de voorgaande behandeling bestond uit een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond.
Multipel myeloom in combinatie met lenalidomide en dexamethason, óf bortezomib en dexamethason bij volwassenen die minstens één eerdere behandeling hebben gehad.

Indicaties

Cutaan plaveiselcelcarcinoom

Gemetastaseerd of lokaal gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom (mCSCC of laCSCC), als monotherapie bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of curatieve radiotherapie.

Basaalcelcarcinoom

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom (laBCC of mBCC), als monotherapie bij volwassenen met ziekteprogressie of intolerantie voor een hedghehog-signaalrouteremmer.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

eerstelijnsbehandeling van NSCLC met PD-L1-expressie (in ≥ 50% van de tumorcellen), zonder EGFR-, ALK- of ROS1-aberraties, als monotherapie bij volwassenen met:
- lokaal gevorderde ziekte die niet in aanmerking komen voor definitieve chemoradiotherapie óf;
- gemetastaseerde ziekte.
eerstelijnsbehandeling van NSCLC met PD-L1-expressie (in ≥ 1% van de tumorcellen), zonder EGFR-, ALK- of ROS1-abberaties, in combinatie met platinumbevattende chemotherapie bij volwassenen met:
- lokaal gevorderde ziekte die niet in aanmerking komt voor definitieve chemoradiotherapie óf;
- gemetastaseerde ziekte.

Cervixcarcinoom

Recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom, als monotherapie bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na platinabevattende chemotherapie.

Doseringen

Voorafgaand aan de eerste 4 infusies premedicatie geven: een antihistaminicum en paracetamol. Daarna premedicatie geven indien nog noodzakelijk.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd Merkel-celcarcinoom, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom en gevorderd niercelcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

800 mg elke 2 weken, i.v. gedurende 60 min. Zie voor de dosering van (oraal) axitinib axitinib#doseringen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De behandeling kan ook voortgezet worden bij radiologisch aangetoonde ziekteprogressie die niet gepaard gaat met een significante klinische achteruitgang, zonder verandering in performance status gedurende meer dan twee weken en geen noodzaak van salvage-therapie.

Verminderde nierfunctie: bij lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een eventuele dosisaanpassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij lichte leverfunctiestoornis (bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN óf bilirubine 1–1½ × ULN) hoeft de dosering niet te worden aangepast; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een eventuele dosisaanpassing bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis.

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, hepatitis (bij monotherapie of in combinatie met axitinib), pancreatitis, myocarditis, nefritis en nierdisfunctie, endocrinopathieën, overige immuungerelateerde bijwerkingen, infusiegerelateerde bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1, en tevens rubriek 4.4). Dosisverlaging of -verhoging wordt ontraden. Zie voor eventuele noodzakelijke dosisaanpassingen (of onderbrekingen/staken) van axitinib#doseringen bij speciale patiëntgroepen, bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers of -inductoren en bij toxiciteit de geneesmiddeltekst.

Toediening: het concentraat volgens de instructies van de fabrikant verdunnen en via een intraveneuze lijn met een in-line- of 'add-on'-filter (0,2 microm met lage eiwitbinding) gedurende 60 min toedienen. Niet toedienen als een i.v.-push- of bolusinjectie.

Doseringen

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling wordt profylactisch intrathecale chemotherapie aanbevolen ter preventie van recidief ALL in het centraal zenuwstelsel (CZS).

Bij MRD-positieve precursor-B ALL dient voorafgaand aan de behandeling kwantificeerbare MRD te worden bevestigd met een gevalideerde assay.

Ziekenhuisopname wordt aanbevolen bij:

de behandeling van recidiverende of refractaire precursor-B acute lymfoblastenleukemie (ALL), gedurende minimaal de eerste 9 dagen van de eerste cyclus en minimaal de eerste 2 dagen van de tweede cyclus.
de behandeling van precursor-B ALL met minimale restziekte, gedurende minimaal de eerste 3 dagen van de eerste cyclus en de eerste 2 dagen van de daaropvolgende cycli.
pediatrische patiënten met hoog risico eerste recidief precursor-B ALL, gedurende minimaal de eerste 3 dagen van de cyclus.
(een voorgeschiedenis van) klinisch relevante pathologie van het CZS, gedurende minimaal de eerste 14 dagen van de eerste cyclus en ten minste de eerste 2 dagen van de 2^e cyclus. Wees voorzichtig omdat laat optreden van eerste neurlogische voorvallen is waargenomen.

Premedicatie

Indicatiespecifiek:
- Bij recidiverend of refractair precursor-B ALL (dat Philadelphia-chromosoom negatief (Ph-) én CD19-positief is): bij volwassenen: 1 uur voorafgaand aan elke cyclus i.v. dexamethason 20 mg. Premedicatie bij kinderen: 6–12 uur voorafgaand aan cyclus 1 oraal of i.v. dexamethason 10 mg/m² (max. 20 mg), gevolgd door 30 minuten voorafgaand aan cyclus 1 oraal of i.v. dexamethason 5 mg/m².
- Bij Ph-, CD19-positief precursor-B ALL met minimale restziekte (MRD-positief): bij volwassenen: geef 1 uur voorafgaand aan elke cyclus i.v. prednison 100 mg of equivalent (bv. dexamethason 16 mg).
In het algemeen: Tevens wordt voor volwassenen en kinderen een antipyreticum (zoals paracetamol) aanbevolen gedurende de eerste 48 uur van elke cyclus. Vooral bij een hoge tumorlast maatregelen nemen in verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom, zoals vóór en tijdens de therapie zorgen voor voldoende hydratie, alkalisering van de urine en toediening van allopurinol of rasburicase en indien sprake is van ≥ 50% leukemische blasten in het beenmerg óf > 15.000 leukemische blasten/microliter perifeer bloed, tevens aanvullend dexamethason (bij volwassenen max. 24 mg/dag).

Klap alles open Klap alles dicht

Recidiverend of refractair precursor-B ALL (dat Philadelphia-chromosoom-negatief én CD19-positief is)

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 45 kg

In eerste instantie bestaat de behandeling uit 2 cycli. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen (4 weken). Tussen opeenvolgende cycli is er een behandelvrij interval van 14 dagen (2 weken). Aanbevolen dosering: cyclus 1: dag 1 t/m 7: 9 microg/dag, dag 8 t/m 28: 28 microg/dag. Na een behandelvrij interval van 2 weken begint cyclus 2: dag 1 t/m 28: 28 microg/dag. Indien na deze 2 cycli een complete remissie is bereikt, kunnen nog 3 extra cycli als consolidatiebehandeling gegeven worden, steeds voorafgegaan door een behandelvrij interval van 2 weken. De dosering hierbij is dezelfde als van cyclus 2.

Volwassen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 jaar met een lichaamsgewicht < 45 kg

In eerste instantie bestaat de behandeling uit 2 cycli. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen (4 weken). Tussen opeenvolgende cycli is er een behandelvrij interval van 14 dagen (2 weken). Er wordt gedoseerd aan de hand van het lichaamsoppervlak: cyclus 1: dag 1 t/m 7: 5 microg/m²/dag, max. 9 microg/dag, dag 8 t/m 28: 15 microg/m²/dag, max. 28 microg/dag. Na een behandelvrij interval van 2 weken begint cyclus 2: dag 1 t/m 28: 15 microg/m²/dag, max. 28 microg/dag. Indien na deze 2 cycli een complete remissie is bereikt, kunnen nog 3 extra cycli als consolidatiebehandeling gegeven worden, steeds voorafgegaan door een behandelvrij interval van 2 weken. De dosering hierbij is dezelfde als van cyclus 2.

Precursor-B ALL in eerste of tweede remissie met minimale restziekte (MRD-positief) (en die Philadelphia-chromosoom-negatief én CD19-positief is)

Volwassenen (incl. ouderen) met een lichaamsgewicht ≥ 45 kg

1 cyclus inductiebehandeling en max. 3 cycli consolidatiebehandeling, Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen (4 weken). Tussen opeenvolgende cycli is er een behandelvrij interval van 14 dagen (2 weken). Aanbevolen dosering voor zowel inductiecyclus 1 als consolidatiecycli 2–4: dag 1 t/m 28: 28 microg/dag.

Hoog-risico eerste recidief precursor-B ALL

Kinderen ≥ 1 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 45 kg

1 cyclus na inductie en 2 cycli consolidatiebehandeling. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen (4 weken). Aanbevolen dosering: 28 microg/dag op dag 1–28.

Kinderen ≥ 1 jaar met een lichaamsgewicht < 45 kg

1 cyclus na inductie en 2 cycli consolidatiebehandeling. Eén afzonderlijke behandelcyclus bestaat uit een continue infusie gedurende 28 dagen (4 weken). Aanbevolen dosering (aan de hand van het lichaamsoppervlak): 15 microg/m²/dag op dag 1–28, max. 28 microg/m²/dag.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een lichte of matige stoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Vanwege het ontbreken van gegevens kan er geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstige stoornis.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (cytokineafgiftesyndroom, tumorlysissyndroom, neurologische toxiciteit, verhoogde leverenzymwaarden, overige klinisch significante bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Toediening: na reconstitutie en verdunning de oplossing met een infuuspomp (met steriel, niet-pyrogeen inline-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte 0,2 microm) als continue i.v. infusie toedienen met een constante infusiesnelheid gedurende 24, 48, 72 of (max.) 96 uur per zak; de infusieduur wordt bepaald door de behandelend arts. Om redenen van steriliteit de infuuszak ten minste elke 96 uur verwisselen. Zie voor de verschillende opties de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2). De blinatumomab-infusielijn of intraveneuze katheter niet spoelen, dit geldt met name bij het wisselen van de infuuszakken of bij voltooiing van de infusie, om overmatige dosering te voorkomen. Bij toediening via een multilumen-veneuze katheter, blinatumomab infunderen via een apart lumen.

Doseringen

Vanwege de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen premedicatie geven. Geef ca. 1–3 uur vóór elke toediening: bij monotherapie: i.v. methylprednisolon 100 mg (of de equivalente dosis van een middellang- of langwerkend corticosteroïd) + oraal een antipyreticum (paracetamol 650–1000 mg) + oraal of i.v.-antihistaminicum. Na de tweede toediening kan de dosis van het i.v.-corticosteroïd eventueel worden verlaagd (oraal of i.v. methylprednisolon 60 mg of equivalent). Combinatietherapie: i.v. dexamethason 20 mg (of een equivalent) + oraal antipyreticum (paracetamol 650–1000 mg) + oraal of i.v.-antihistaminicum. Na de eerste toediening kan de dosis dexamethason eventueel ook oraal worden gegeven. Aanvullende corticosteroïden in het kader van een achtergrondbehandeling (bv. prednison) niet gebruiken op de dagen van de infusie met daratumumab als dexamethason als premedicatie is gegeven.

Geef ter preventie van uitgestelde infusiegerelateerde bijwerkingen bij monotherapie op elk van de 2 dagen ná elke toediening (te beginnen op de eerste dag na de toediening) een oraal corticosteroïd (bv. methylprednisolon 20 mg); bij combinatietherapie overwegen om op de dag na de toediening een lage dosis oraal methylprednisolon (≤ 20 mg) of een equivalent te geven. Dit is wellicht niet nodig als voor de achtergrondbehandeling al een corticosteroïd (bv. dexamethason of prednison) gegeven wordt.

Overweeg bij een voorgeschiedenis van COPD na de toediening het gebruik van kort- en langwerkende bronchodilatantia en inhalatiecorticosteroïden (dit geldt vooral na de eerste 4 toedieningen).

Overweeg tevens een antivirale profylaxe ter preventie van reactivatie van het Herpes zoster-virus.

Klap alles open Klap alles dicht

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Volwassenen (incl. ouderen)

In combinatie met lenalidomide en dexamethason (Rd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Zie voor de dosering van lenalidomide en dexamethason: lenalidomide#doseringen.

In combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (VMP-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 6: deze dosis wekelijks toedienen (= 6 doses); week 7 t/m 54: driewekelijks toedienen (= 16 doses) en vanaf week 55 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dosering prednison: volwassenen 60 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1, 2, 3 en 4 bij een cyclusduur van 6 weken. Zie voor overige doseringen de betreffende geneesmiddelteksten bortezomib#doseringen, melfalan#doseringen.

In combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Inductiefase: week 1 t/m 8 de dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 16 tweewekelijks toedienen (= 4 doses). Onderbreek de behandeling voor hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Consolidatiefase: week 1 t/m 8 de dosis tweewekelijks toedienen (= 4 doses). Dosering dexamethason 4-weekse cycli 1 en 2: 40 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23; cycli 3 en 4: 40 mg op dag 1 en 2 en 20 mg op dag 8, 9, 15 en 16; cycli 5 en 6: 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16. Zie voor de overige doseringen de betreffende geneesmiddelteksten bortezomib#doseringen. thalidomide#doseringen.

Gerecidiveerd en refractair multipel myeloom

Volwassenen (incl. ouderen)

Monotherapie of in combinatie met lenalidomide en dexamethason (Rd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Zie voor de dosering van lenalidomide en dexamethason: lenalidomide#doseringen.

In combinatie met bortezomib en dexamethason (Vd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 9: deze dosis wekelijks toedienen (= 9 doses); week 10 t/m 24: driewekelijks toedienen (= 5 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dosering dexamethason: 20 mg toegediend op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de eerste 8 behandelcycli van 3 weken met bortezomib óf 20 mg/week bij een leeftijd ≥ 75 jaar, een BMI < 18,5, bij diabetes mellitus die slecht onder controle is of eerdere intolerantie voor steroïden. Zie voor de dosering van bortezomib bortezomib#doseringen.

Bij verminderde lever- of nierfunctie: de dosering hoeft niet te worden aangepast.

Bij overslaan van een geplande dosis: deze dosis zo snel mogelijk inhalen en het behandelschema in overeenstemming daarmee aanpassen, met behoud van het behandelinterval.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) infusiegerelateerde bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: de injectievloeistof is alléén bestemd voor subcutane toediening. Het concentraat voor infusievloeistof is alléén bestemd voor i.v.-infusie; deze dient eerst te worden verdund met steriele fysiologische zoutoplossing (0,9 % NaCl). De s.c.-injectievloeistof in de buik toedienen in ca 3-5 min. Bij opeenvolgende injecties de toedieningsplaats afwisselen. Voor de i.v.-infusievloeistof zijn de infusiesnelheid en/of het verdunningsvolume verschillend voor de eerste, tweede en daaropvolgende infusies en verder afhankelijk van het wel of niet optreden van infusiegerelateerde reacties; zie hiervoor de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Doseringen

Test bij niet-kleincellig longcarcinoom voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie.

Klap alles open Klap alles dicht

Cutaan plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom, cervixcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

350 mg elke 3 weken via i.v.-infusie gedurende 30 min. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde leverfunctie: bij een licht of matig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine 1,0–3,0 × ULN en elke ASAT-waarde) is geen dosisaanpassing nodig. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde leverfunctie vanwege onvoldoende gegevens.

Ernstige bijwerkingen: zie voor de richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (infusiereacties, pneumonitis, nefritis, hepatitis, colitis, hypofysitis, hypo- of hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus type I, infusiegerelateerde bijwerkingen, huidreacties, overige immuungerelateerde bijwerkingen) en voor de behandeling van deze bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4). Dosisverlaging van cemiplimab wordt niet aanbevolen.

Toediening: het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing 0,9 % of glucose-oplossing 5% tot een concentratie van 1 tot 20 mg/ml. Toedienen via i.v. infusie gedurende 30 min via een intraveneuze lijn met steriele, pyrogeenvrij, inline- of add-onfilter met geringe eiwitbinding (poriegrootte 0,2 tot 5 micron).

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen hebben een immuungemedieerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): infusiereacties. Hoesten, dyspneu. Misselijkheid (bij ca. 25%), braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Verminderde eetlust. Gewichtsverlies. Vermoeidheid (bij ca. 32%), perifeer oedeem, koorts. Gewrichtspijn, rugpijn. Anemie.

Vaak (1-10%): hypertensie. (Immuungemedieerde) pneumonitis. Asthenie, koude rillingen, influenza-achtige ziekte. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Droge mond. Huiduitslag (waaronder maculopapuleus), jeuk, droge huid. Spierpijn. (Autoimmuun) hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyponatriëmie. Lymfopenie, trombocytopenie. Stijging van de spiegel van γGT, alkalische fosfatase, amylase, lipase en creatinine.

Soms (0,1-1%): (autoimmuun) colitis, enterocolitis, ileus. (Autoimmuun) hepatitis. Nierfalen. Myasthia gravis, myastheen syndroom. Uveïtis. Myositis, reumatoïde artritis. Hypotensie, overmatig blozen. Guillain-Barrésyndroom, Miller-Fisher-syndroom. Erytheem, eczeem, gegeneraliseerde huiduitslag, dermatitis, exfoliatieve dermatitis psoriasis. Thyroïditis, (acute) bijnierschorsinsufficiëntie, hypopituïtarisme. Hyperglykemie, diabetische ketoacidose. Sarcoïdose (in combinatie met platinum bevattende chemotherapie). Eosinofilie. Stijging van de waarden: ALAT, ASAT, creatinekinase.

Zelden (0,01-0,1%): (autoimmuun) myocarditis, pancreatitis, enterocolitis, enterititis, proctitis. Interstitiële longziekte. (Acuut) leverfalen. Tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis. Erythema multiforme, purpura, vitiligo, pemfigoïd, 'systemic Inflammatory Response Syndrome' (SIRS). Overgevoeligheid, waaronder anafylactische reactie. Hyperglykemie, diabetische ketoacidose.

In combinatie met axitinib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 49%). Infusiereacties. Hoesten, dyspneu, dysfonie (bij ca. 33%). Vermoeidheid (bij ca. 43%), koude rillingen, asthenie, koorts. Jeuk. Gewrichtspijn, rugpijn, spierpijn. Misselijkheid (bij ca. 34%), braken, diarree (bij ca. 63%), obstipatie, buikpijn. Hoofdpijn, duizeligheid. Verminderde eetlust. Gewichtsverlies. Hypothyroïdie. Stijging van de waarden ALAT, ASAT.

Vaak (1-10%): hypotensie, blozen. Pneumonitis. Acute nierschade. Perifere neuropathie. Droge mond, colitis. Perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Overgevoeligheid. Huiduitslag (bv. maculopapuleus, papuleus, erythemateus), acneïforme dermatitis, erytheem, dermatitis, eczeem. Hyperthyroïdie, thyroïditis, bijnierschorsinsufficiëntie. Anemie, trombocytopenie. Afwijkende leverfunctie. Hyperglykemie. Stijging van de spiegel creatinine, amylase, lipase, γGT, alkalische fosfatase, creatinekinase. Daling spiegel TSH.

Soms (0,1-1%): myocarditis. (Autoimmuun) thyroïditis, hypofysitis. (Autoimmuun) hepatitis, hepatotoxiciteit. (Autoimmuun) colitis, enterocolitis, ileus, (autoimmuun) pancreatitis, necrotiserende pancreatitis. Erythema multiforme, psoriasis. Pustuleuze huiduitslag. Diabetes mellitus (type I en II). Myasthia gravis, myastheen syndroom. Lymfopenie, eosinofilie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële infectie, virusinfectie, niet-gespecificeerde infecties (bij ca. 42%). Infusiegerelateerde reacties (bij ca. 33%, met symptomen als (erythemateuze) huiduitslag, gezichtsoedeem, myalgie, tachypneu, acute nierbeschadiging, hypo- en hypertensie, cytokineafgiftesyndroom en koorts). Cytokineafgiftesyndroom (met symptomen als koorts, koude rillingen, tachycardie, bloeddrukdaling, bronchospasmen, hoofdpijn, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, verhoogd totaal bilirubine). Hypotensie, hypertensie. Hoest. Hoofdpijn (ca. 33%), tremor. Slapeloosheid. Tachycardie. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Huiduitslag (erythemateus, maculeus, maculopapuleus). Rugpijn, pijn in extremiteit. Koorts (ca. 71%), koude rillingen, vermoeidheid, oedeem. Stijging van leverenzymwaarden. (Febriele) neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, verlaagde immunoglobulinen (incl. hypogammaglobulinemie).

Vaak (1–10%): pneumonie, sepsis. Overgevoeligheid. Tumorlysissyndroom. Blozen. Encefalopathie (fataal verloop mogelijk), convulsie, paresthesie, afasie, ataxie, hersenzenuwaandoening, hypo-esthesie, cognitieve stoornis, geheugenstoornis, duizeligheid, slaperigheid. Verwardheid, desoriëntatie. Dyspneu, piepende ademhaling, productieve hoest, respiratoir falen. Botpijn. Pijn en ongemak ter hoogte van de borst. Hyperbilirubinemie. Lymfopenie, leukocytose.

Soms (0,1–1%): capillairleksyndroom. Cytokinestorm. Inspanningsdyspneu, acuut respiratoir falen. Pancreatitis (mogelijk fataal). Spraakstoornis. Hemofagocytaire histiocytose, lymfadenopathie.

Verder zijn gemeld: leuko-encefalopathie (progressieve multifocale leuko-encefalopathie is nog niet gemeld). CD-19-negatieve precursor-B acute lymfoblastenleukemie en cellijnwisseling van ALL naar acute myeloïde leukemie (AML) bij patiënten die blinatumomab kregen voor recidiverende aandoeningen.

Bij kinderen komen de volgende bijwerkingen vaker voor: infusiegerelateerde reacties, hypertensie, koorts, gewichtstoename, anemie, trombocytopenie en leukopenie.

Bijwerkingen

Als monotherapie of combinatietherapie (i.v. of s.c.)

Zeer vaak (> 10%): infusiegerelateerde reacties (bij ca. 10-40% tijdens eerste infusie; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Pneumonie (vaker bij ouderen), bovensteluchtweginfectie (bij ca. 41%), bronchitis, dyspneu, hoesten. Hypertensie. Hoofdpijn, verminderde eetlust, slapeloosheid. Perifere sensorische neuropathie. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie. Spierspasmen, rugpijn, artralgie. Neutropenie (bij ca. 44%; CTCAE-graad 3–4 ca. 39%), lymfopenie, trombocytopenie (bij ca. 31%; graad 3–4 ca. 19%), anemie, leukopenie.

Vaak (1-10%): atriumfibrilleren. Pancreatitis. Urineweginfectie. Paresthesie. Huiduitslag, jeuk. Bij de injectievloeistof: huidreacties of erytheem op de injectieplaats. Griep, koude rillingen, sepsis (vaker bij ouderen), cytomegalovirusinfectie, COVID-19. Longoedeem. Niet-cardiale pijn op de borst. Hyperglykemie, hypocalciëmie, dehydratie.

Soms (0,1-1%): reactivatie van een eerdere hepatitis B (HBV-)infectie, soms met fataal verloop.

Zelden (0,1-1%): anafylactische reactie.

Er is een theoretische kans op hemolyse, omdat CD38 ook voorkomt op het oppervlak van rode bloedcellen, zij het in geringere mate.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, obstipatie, diarree, buikpijn. Bovensteluchtweginfectie. Vermoeidheid (incl. asthenie). Verminderde eetlust. Hoest. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculeus, maculo-papuleus, bulleus; dermatitis, pemfigoïd, psoriasis). Skeletspierpijn. Anemie.

Vaak (1-10%): braken, stomatitis, colitis. Infusiegerelateerde reactie. Hypertensie. Urineweginfectie. Perifere neuropathie. Actinische keratose. Pneumonitis, dyspneu. Stomatitis. Hepatitis. Hoofdpijn, koorts, oedeem. Nefritis. Hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Stijging waarden in bloed van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en creatinine.

Soms (0,1-1%): myocarditis, pericarditis. Immuungemedieerde gastritis. Sjögren-syndroom. Spierzwakte, polymyalgia rheumatica (PMR), myositis, artritis. Thyroïditis, hypofysitis, bijnierinsufficiëntie. Stijging waarden in bloed van TSH, bilirubine. (Immuungemedieerde) trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): Diabetes mellitus type I. Chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, meningitis, encefalitis, Paraneoplastische encefalomyelitis, myasthenia gravis. Keratitis. Verlaagde bloedwaarde van TSH.

Verder zijn gemeld: afstoting van getransplanteerde organen. Niet-infectieuze cystitis. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Coeliakie. Pancreatische exocriene insufficiëntie.

Interacties

Er zijn van dit middel geen geneesmiddelinteracties bekend.

Door het (relatief) veelvuldig vóórkomen van endocrinopathieën kan een aanpassing van diabetes- of schildkliermedicatie nodig zijn.

Interacties

Immunisatie met levend-virusvaccin wordt niet aanbevolen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, tijdens de behandeling en nog voordat het aantal B-lymfocyten na de laatste behandelcyclus is gestabiliseerd binnen het normale bereik.

Blinatumomab lijkt zelf geen invloed te hebben op de activiteit van CYP450-enzymen. Mogelijk veroorzaakt de voorbijgaande afgifte van cytokinen in de beginfase van de behandeling een remming van de activiteit van CYP450-enzymen. Monitor bijwerkingen en/of bloedspiegels van geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van deze enzymsystemen en tevens een smalle therapeutische breedte hebben.

Interacties

Van daratumumab zijn geen geneesmiddelinteracties bekend. Doorgaans hebben monoklonale antilichamen geen groot potentieel voor geneesmiddelinteracties, omdat zij geen direct effect hebben op CYP-enzymen en geen substraten zijn van renale of hepatische transporters.

Interacties

Doorgaans hebben monoklonale antilichamen geen groot potentieel voor geneesmiddelinteracties, omdat zij geen direct effect hebben op CYP-enzymen en geen substraten zijn van renale of hepatische transporters.

Vóór het starten van cemiplimab het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva (uitgezonderd fysiologische doses systemische corticosteroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent)) vermijden, in verband met mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek en werkzaamheid. Ná het starten van cemiplimab kunnen systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva echter wél gebruikt worden om immuungerelateerde bijwerkingen te bestrijden.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert, geleidelijk in toenemende mate, tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren is bij blokkade van PD-L1-signalering verlies van de foetus gezien. Meer kans op abortus of doodgeboorte wordt niet uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie.

Zwangerschap

Blinatumomab passeert bij dieren in beperkte mate de placenta (foetale/maternale serumconcentratie ratio < 1%).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Een depletie van B-cellen bij de pasgeborene kan niet worden uitgesloten.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. De pasgeborene controleren op B-celdepletie en vaccinaties met levend-virusvaccins uitstellen totdat het aantal B-cellen is hersteld.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 48 uur na de therapie.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onbekend. Monoklonale antilichamen hebben een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd en kunnen nog enkele maanden aanwezig zijn in het bloed van het kind. Nadelige effecten zijn niet uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Humaan IgG passeert geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren resulteert remming van de Pd-L1/PD-1 signaalroute in immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus met foetaal overlijden tot gevolg. Op grond van het werkingsmechanisme wordt daarom een toename in aantal abortussen of doodgeborenen verwacht.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van avelumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en tot ten minste één maand na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Het is mogelijk dat het eiwitcomplex overgaat in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd gedurende én tot 48 uur na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van cemiplimab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt. Een nadelig effect op de zuigeling kan daarom niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Observeer de patiënt op klachten en verschijnselen van een infusiereactie zoals koorts, koude rillingen, blozen, hypotensie, dyspneu, piepende ademhaling, rugpijn, buikpijn en urticaria. In klinisch onderzoek trad de eerste infusiereactie in ca. 99% van de gevallen op tijdens de eerste vier infusies, waarvan ca. 3% van CTCAE-graad ≥ 3 was. Bij graad 3- en 4-reacties de behandeling definitief staken.

De meeste immuungemedieerde bijwerkingen bij avelumab monotherapie of in combinatie met axitinib zijn omkeerbaar en kunnen onder controle worden gehouden met tijdelijk of definitief staken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Mogelijk is er een verhoogde kans op immuungemedieerde bijwerkingen bij patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte. Controleer voortdurend op het optreden van immuungemedieerde bijwerkingen (met name pneumonitis, colitis, nefritis, hypopituïtarisme, endocrinopathieën (hypo-/hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hyperglykemie), hepatitis, pancreatitis, myocarditis, myositis, uveïtis, myasthenia gravis, myastheen syndroom, niet-infectieuze cystitis, Guillain-Barrésyndroom). Op basis van de ernst van een immuungemedieerde bijwerking de behandeling (tijdelijk of definitief) staken en corticosteroïden toedienen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Overweeg toediening van andere immunosuppressiva indien met de toediening van corticosteroïden geen verbetering optreedt. Avelumab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. Zie voor meer informatie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 en rubriek 4.4), zie de link onder 'Zie ook'.

In combinatie met axitinib zijn enkele fatale gevallen van immuungemedieerde pancreatitis en myocarditis gemeld. Bij de combinatiebehandeling bestaat er méér kans op aan hepatitis-gerelateerde stijgingen van ASAT en ALAT graad 3 en 4 in vergelijking met alléén avelumab. Controleer bij de combinatie daarom vaker op het optreden van deze ziektebeelden.

Onderzoeksgegevens: In de klinische onderzoeken waren patiënten met de volgende aandoeningen uitgesloten: actieve metastase in het CZS, actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis ervan, een voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de laatste 5 jaar, orgaantransplantatie, aandoeningen waarvoor therapeutische immunosuppressie noodzakelijk is, actieve infectie met HIV, hepatitis B of C. Bij deze patiëntgroepen avelumab met voorzichtigheid gebruiken na afwegen van de voordelen en risico's. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (bilirubine > 1,5 × ULN); hierdoor is niet duidelijk of een dosisaanpassing bij dergelijke patiënten noodzakelijk is. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder voorwaardelijke toelating om het versneld beschikbaar te maken; er zijn echter nog onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid.

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, γGT) en totaal bilirubine in het bloed controleren, vooral tijdens de eerste 3 dagen van de eerste 2 cycli. Verhogingen van de enzymwaarden worden meestal in de eerste week van de behandeling waargenomen en zijn meestal voorbijgaand zonder onderbreking of stoppen van de behandeling. Soms is echter onderbreken of definitief staken van de behandeling noodzakelijk.

De kans op het tumorlysissyndroom is groter bij een hoge tumorlast en bij een verminderde nierfunctie. Naast het toepassen van premedicatie is bij iedere patiënt intensieve controle van de nierfunctie en vochtbalans noodzakelijk. Premedicatie wordt ook aangewend ter preventie van ernstige infusiereacties (zie rubriek Dosering).

Infusiereacties en het cytokineafgiftesyndroom zijn moeilijk van elkaar te onderscheiden en treden doorgaans op binnen 2 dagen na de start van de behandeling; soms komen uitgestelde infusiereacties voor of infusiereacties in latere cycli. Het cytokineafgiftesyndroom gaat vaak gepaard met gedissemineerde intravasale stolling (DIC) en het capillairleksyndroom; tevens is melding gemaakt van hemofagocytaire lymfohistiocytose/macrofaagactivatiesyndroom (MAS). Controleer de patiënt goed op symptomen van infusiereacties en het cytokineafgiftesyndroom, vooral in het begin van de eerste en tweede cyclus. Om de kans op het cytokineafgiftesyndroom zo klein mogelijk te houden, de aanbevolen startdosering (cyclus 1, dag 1–7) nauwkeurig opvolgen.

Neurologische bijwerkingen kunnen ernstig zijn en zelfs fataal verlopen. De mediane tijd tussen de start van de behandeling en het optreden van deze bijwerkingen is 2 tot 4 weken. Het merendeel van deze bijwerkingen is reversibel na staken van de behandeling. Ouderen en patiënten met een voorgeschiedenis van neurologische klachten hebben meer kans op neurologische bijwerkingen. Vanwege de exclusiecriteria van de klinische onderzoeken is er beperkte ervaring bij een eerder doorgemaakte of bestaande klinisch significante aandoening van het CZS zoals epilepsie, parese, CVA, afasie, ziekte van Parkinson en psychose. In verband met de verwachting van meer kans op neurologische bijwerkingen zeer voorzichtig zijn met het toedienen van blinatumomab bij aanwezigheid van deze aandoeningen. Het wordt aanbevolen vóór de start van de behandeling bij elke patiënt neurologisch onderzoek uit te voeren en tijdens de behandeling elke patiënt te monitoren op klachten en verschijnselen; onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Bij optreden van convulsies wordt secundaire profylaxe met een geschikt anti-epilepticum (bv. levetiracetam) aanbevolen.

Het optreden van ernstige infecties (graad ≥ 4), waarvan sommige levensbedreigend of fataal, komt vaker voor bij een baseline ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status)-score ≥ 2 dan bij < 2. Controleer nauwkeurig op klachten en verschijnselen van infectie; onderbreken of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Ook reactivatie van latente virussen (bv. polyoomvirus (BK-virus)) is waargenomen. Neutropenie (met of zonder koorts) kan levensbedreigend zijn. Controleer gedurende de infusieperiode regelmatig het bloedbeeld, vooral tijdens de eerste 9 dagen van de eerste cyclus.

Er is meer kans op hypogammaglobulinemie bij oudere patiënten met MRD-positieve ALL; monitor het immunoglobulineniveau bij een oudere patiënt tijdens de behandeling.

Levensbedreigende pancreatitis is gemeld. Mogelijk dat een hoge dosis corticosteroïden hierbij een rol heeft gespeeld. De mediane tijd tot optreden van pancreatitis is 7,5 dagen. Controleer nauwgezet op klachten en verschijnselen van pancreatitis; lichamelijk onderzoek, bepalingen van serumamylase en -lipase en beeldvormend onderzoek (bv. echografie) van de buik kunnen nodig zijn. Onderbreek of staak zonodig de behandeling.

Risicofactoren voor optreden van leuko-encefalopathie zijn craniale bestraling en antileukemische chemotherapie (waaronder systemisch methotrexaat in hoge doses of intrathecaal cytarabine). Controleer op klachten en verschijnselen en overweeg bij verdachte verschijnselen een neuroloog te raadplegen.

Patiënten die worden behandeld voor recidiverende aandoeningen moeten worden gecontroleerd op acute myeloïde leukemie, vanwege meldingen van cellijnwisseling van ALL naar AML.

Onderzoeksgegevens: Er is beperkte ervaring bij ouderen ≥ 75 jaar. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

ernstige nierfunctiestoornis;
ernstige leverfunctiestoornis;
kinderen < 1 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatitis B-reactivatie is gemeld. Screen daarom iedere patiënt vóór het begin van de behandeling op HBsAg en HBcAg. Ook patiënten die al behandeld worden met daratumumab en van wie de HBV-serologie onbekend is, moeten worden getest. Bij positieve hepatitis B-serologie voorafgaande aan de behandeling zonodig een leverspecialist raadplegen. Bij een aangetoonde eerdere HBV-infectie nauwgezet monitoren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste infusie met daratumumab. Bij patiënten die tijdens de behandeling virale hepatitis ontwikkelen, de behandeling onmiddellijk onderbreken en een leverspecialist raadplegen; in overleg kan op een later tijdstip eventueel de behandeling met daratumumab worden hervat.

Infusiegerelateerde reacties (IRR's): deze reacties komen bij de eerste infusie bij ca. 37% van de patiënten voor en bij de eerste injectie bij ca. 11%. Bij de volgende infusies kwamen IRR's bij 2–6% van de patiënten voor en bij volgende injecties bij < 1 %. Na onderbreken van de therapie (gedurende een mediaan van 3,75 maanden) vanwege allogene stamceltransplantatie, komen deze reacties na hervatten van de therapie bij 11% van de patiënten voor bij de eerste infusie na de stamceltransplantatie. De mediane tijd tot optreden na infusie is ca. 1,5 uur en na injectie ca 3,7 uur, maar ook uitgestelde reacties komen voor (tot 2 dagen na toediening). De meest voorkómende symptomen zijn misselijkheid, braken, koude rillingen, hoesten, keelirritatie en neusverstopping en minder vaak piepende ademhaling, koorts, jeuk, ongemak op de borst en hypotensie. Er hebben zich echter ook ernstige reacties voorgedaan zoals anafylactische reactie met symptomen als bronchospasme, dyspneu, hypoxie, hypertensie, larynxoedeem, longoedeem en bijwerkingen met betrekking tot het oog, zoals choroïdale vochtophoping, acute myopie en acuut gesloten-hoekglaucoom. Deze ernstige reacties kunnen levensbedreigend zijn en mogelijk fataal. Monitor de patiënt daarom tijdens de gehele toediening en in de periode na de toediening. Zie voor preventieve medicatie voor deze reacties de rubriek Dosering. Bij optreden van lichte tot matige reacties de infusie onderbreken en bij herstarten van de infusie de infusiesnelheid verlagen. Bij levensbedreigende infusiereacties de behandeling definitief staken.

Controleer tijdens de behandeling regelmatig het volledige bloedbeeld. Volg bij combinatietherapie hierbij de voorschriften van de betreffende fabrikant. Het wordt afgeraden de dosis van daratumumab te verlagen; overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met bloedtransfusies of groeifactoren. Controleer bij neutropenie op tekenen van infectie; het kan nodig zijn de behandeling op te schorten tot herstel van het bloedbeeld.

Invloed op klinische testen: daratumumab is een humaan IgGκ-antilichaam en kan interfereren met de klinische monitoring van endogeen M-proteïne (middels serumproteïne-elektroforese (SPE) of immunofixatie (IFE)) en kan daardoor bij patiënten met IgGκ-myeloomproteïne invloed hebben op de bepaling van de complete respons en van de ziekteprogressie. Verder komt CD38 in geringe mate tot expressie op rode bloedcellen; daratumumab kan daardoor aanleiding geven tot fout-positieve serologische testen, zoals de indirecte Coombs-test, tot ca. 6 maanden na de laatste infusie. Typeer en screen patiënten voorafgaand aan de behandeling. Informeer het bloedtransfusiecentrum over deze interferentie met serologische testen als een bloedtransfusie is gepland.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) en relatief weinig gegevens bij een verminderde nier- en/of leverfunctie. In farmacokinetische analyse werd echter geen klinisch significant verschil gezien in de blootstelling aan daratumumab tussen patiënten met lever- of nierinsufficiëntie en een normale lever- of nierfunctie. De werkzaamheid van de subcutane injectie bij een lichaamsgewicht > 120 kg is niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer voortdurend tijdens én ook regelmatig na de therapie op het optreden van één of meer immuungerelateerde bijwerkingen (bv. pneumonitis, myocarditis, colitis, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hyper-/hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1), huiduitslag, Guillain-Barrésyndroom, myastheen syndroom, meningo-encefalitis) en andere immuungerelateerde bijwerkingen (zoals paraneoplastische encefalomyelitis, meningitis, myositis, niet-infectieuze cystitis, hemofagocytaire lymfohistiocytose). Met het oog hierop ook voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie, leverfunctie (ALAT, ASAT, bilirubine) en de schildklierfunctie controleren. Afhankelijk van de ernst van immuungerelateerde bijwerkingen de behandeling onderbreken of definitief staken en een behandeling starten met corticosteroïden en/of ondersteunende zorg (incl. zonodig hormoonvervangende therapie). Cemiplimab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven (zie ook de rubriek Interacties).

Bij infusiereacties CTCAE-graad 1 of 2 de infusiesnelheid verlagen of de behandeling onderbreken; bij graad 3 of 4 de behandeling definitief staken. Bij graad 1 of 2 de toediening voortzetten/hervatten onder nauwlettende controle; overweeg premedicatie met antipyretica en antihistaminica.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.); er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 3,0 × ULN en elke ASAT) en een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). De gegevens bij ouderen ≥ 75 jaar zijn beperkt. Patiënten met de volgende aandoeningen werden uitgesloten van de klinische onderzoeken:

(een voorgeschiedenis van) auto-immuunziekte waarvoor systemische therapie met immunosuppressiva nodig is gedurende de afgelopen 5 jaar (2 jaar bij NSCLC);
actieve infectie, waaronder HIV-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie;
een ECOG-score ≥ 2;
een voorgeschiedenis van solide-orgaantransplantatie (alléén bij CSCC en BC);
eerdere behandeling met een anti-PD-1/PD-L1 of met andere 'checkpoint'-remmers (alléén bij CSCC en BC).

Bij CSCC tevens: actieve hersenmetastasen, een voorgeschiedenis van pneumonitis gedurende de afgelopen 5 jaar, chronische lymfatische leukemie.

Bij NSCLC tevens: aberraties is EGFR, ALK of ROS1 van het tumorgenoom, een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, patiënten die nooit hebben gerookt.

Overdosering

In klinisch onderzoek leidde bij enkele gevallen een overdosis avelumab van 5–10% boven de aanbevolen dosis, níet tot significante toxiciteit.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met avelumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met blinatumomab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met daratumumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Humaan immunoglobuline G1 (IgG1), dat bindt aan 'programmed death'-ligand-1 (PD-L1). Avelumab blokkeert hierdoor de interactie tussen PD-L1 en de 'programmed death'-1-receptoren en B7.1-receptoren (CD80). Dit heft de onderdrukkende effecten van PD-L1 op cytotoxische CD8⁺-T-cellen op, met als gevolg een herstel van de antitumor-T-celrespons. Ook induceert avelumab 'natural killer'-cel-gemedieerde directe tumorcellysis via antillichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,07 l/kg.
Overig	Zeer beperkte extravasculaire distributie.
Metabolisering	zoals andere IgG-antilichamen door lokaal aanwezige proteolytische enzymen tot kleine peptiden en aminozuren.
T _1/2el	ca. 6 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Bispecifieke T-celkoppelaar (BiTE; antilichaamconstructie). Blinatumomab bindt specifiek aan CD19 op het oppervlak van B-cellen en aan CD3 op het oppervlak van T-cellen. Het activeert T-cellen door CD3 in het T-celreceptorcomplex (TCR) te binden aan CD19 op zowel benigne als maligne B-cellen. Blinatumomab medieert zo de vorming van een cytolytische synaps tussen de T-cel en de tumorcel, waarbij proteolytische enzymen vrijkomen om delende en rustende CD19-positieve cellen te doden. Dit gaat gepaard met een tijdelijke up-regulatie van celadhesiemoleculen, productie van cytolytische eiwitten, afgifte van inflammatoire cytokinen en proliferatie van T-cellen.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,06 l/kg. Voor kinderen: ca. 3,91 l/m².
Metabolisering	waarschijnlijk zoals andere eiwitten; via katabole routes tot kleinere peptiden en aminozuren.
T _1/2el	ca. 2 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Humaan immunoglobuline G1 (IgG1κ) monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek. Daratumumab bindt zich aan het CD38-eiwit, dat in hoge mate tot expressie komt op het oppervlak van multipel myeloom-tumorcellen. Daarnaast komt het CD38-eiwit in variërende mate voor op het oppervlak van andere celtypen (bv. rode bloedcellen) en weefsels. In in vitro-studies met daratumumab is immunologisch gemedieerde tumorceldoding gezien, waarschijnlijk door complementafhankelijke cytotoxiciteit, antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose. In vivo liet het gebruik van daratumumab groeiremming zien van tumorcellen die CD38 tot expressie brengen.

Kinetische gegevens

F	69% na s.c.-toediening.
T _max	70–72 uur na s.c.-toediening.
V _d	ca. 0,057 l/kg.
Metabolisering	(waarschijnlijk) op dezelfde wijze als endogeen IgG via katabolische routes tot kleine peptiden en aminozuren.
Eliminatie	de 'steady-state'-concentratie wordt na ca. 5 maanden bereikt.
T _1/2el	ca. 9 dagen (begin van de behandeling); oplopend tot ca. 18 dagen (monotherapie) en 22–23 dagen (combinatietherapie) bij volledige verzadiging van de doelgemedieerde klaring bij herhaalde toediening.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek. Cemiplimab bindt zich aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en voorkómt daardoor de interactie tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2, die tot expressie kunnen komen in tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan maakt cemiplimab T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumorrespons.

Kinetische gegevens

Metabolisering	(waarschijnlijk) op dezelfde wijze als endogeen IgG via katabolische routes tot kleine peptiden en aminozuren.
T _1/2el	ca. 20,3 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd