darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
darunavir/cobicistat
Samenstelling
Symtuza
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Genvoya
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg, elvitegravir 150 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Delstrigo
Bijlage 2
Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rezolsta
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Elvitegravir is een INSTI. De combinatiepreparaten emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat en emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat zijn echter geen eerste keus, omdat met cobicistat de kans op geneesmiddelinteracties toeneemt en omdat bictegravir- of dolutegravir-bevattende regimes een hogere barrière tegen resistentie hebben en overgedragen resistentie tegen deze middelen zeldzaam is. Deze combinatie kan niet gebruikt worden in de laatste twee trimesters van de zwangerschap, vanwege inadequate geneesmiddelspiegels. Deze combinatie komt daarom alleen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door hoge HIV-RNA-waarden en lage CD4-aantallen. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~ 1%).
Aan de vergoeding van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een infectie met het HIV-1-virus zonder enige bekende mutatie die geassocieerd is met resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse integraseremmers en wel als volgt:
- bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 35 kg;
- bij kinderen vanaf 6 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 25 kg voor wie andere behandelregimes ongeschikt zijn wegens toxiciteit.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir, bij:
- volwassenen;
- kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg, als zij toxiciteiten hebben ondervonden die het gebruik van andere regimes die geen tenofovirdisoproxil bevatten, onmogelijk maken.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
1 tablet 1×/dag. Als patiënten al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ontvangen moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden: géén darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's*) én met een HIV-1 RNA-waarde in het plasma < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100× 10 6 CD4+ cellen/liter. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Verminderde nierfunctie: Bij een (geschatte, Cockcroft-Gault; eGFR) creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Bij een eGFR < 30 ml/min niet gebruiken, of staken als deze tijdens de behandeling onder dit niveau daalt.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), echter wel voorzichtig toepassen omdat de componenten darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht en daarom gecontra-indiceerd.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen, kinderen ≥ 6 jaar én ≥ 25 kg lichaamsgewicht
1 tablet 1×/dag.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: Bij personen ≥ 12 jaar én een lichaamsgewicht ≥ 35 kg is bij een creatinineklaring ≥ 30 ml/min geen dosisaanpassing nodig. Vermijd het gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring tijdens de behandeling daalt onder deze waarde. Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling te doen bij kinderen < 12 jaar met een verminderde nierfunctie.
Hemodialyse: Bij volwassenen met een terminale nieraandoening, is geen dosisaanpassing nodig bij chronische hemodialyse. Op de dagen van dialyse, toedienen ná de hemodialysesessie. Gegevens over toepassing bij kinderen (< 18 jaar) met een terminale nieraandoening ontbreken.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij Child-Pughscore 5–9; gebruik bij een Child-Pughscore ≥ 10 is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 18 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
- Als de gehele tablet niet in één keer doorgeslikt kan worden, deze in tweeën breken en beide helften (vanwege de bittere smaak zonder kauwen of fijnmaken) na elkaar innemen, zodat de gehele dosis wordt ingenomen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg
Één tablet 1×/dag met of zonder voedsel.
Gebruik van matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (zoals bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl) de dosis doravirine verhogen naar 100 mg 2×/dag. Dit wordt bereikt door het toevoegen van één tablet doravirine 100 mg (als monotherapie) die met een interval van ca. 12 uur na het combinatiepreparaat moet worden ingenomen.
Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring onder deze waarde daalt en start de behandeling ook niet op bij een creatinineklaring < 50 ml/min. Bij een dergelijke nierfunctiestoornis moet de dosering van lamivudine en het toedieningsinterval van tenofovirdisoproxil te worden aangepast, hetgeen niet mogelijk is met de combinatie. Bij een creatinineklaring < 50 ml/min dus overstappen van de vaste naar een losse combinatie van de middelen voor dosisverlaging van lamivudine (de plasmaspiegel stijgt door een verminderde klaring) en aanpassing van het toedieningsinterval voor tenofovirdisoproxil (de blootstelling hieraan neemt toe); zie lamivudine, tenofovirdisoproxil en doravirine.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig met dit combinatiepreparaat bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van lamivudine bij gedecompenseerde leverziekte niet vastgesteld.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Toediening: Oraal in zijn geheel (zonder kauwen, breken, malen) innemen, met of zonder voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
In combinatie met andere antiretrovirale middelen: 800/150 mg 1×/dag. Deze dosering kan worden gebruikt bij niet-zwangere ART-naïeve patiënten. Bij ART-voorbehandelde patiënten alleen darunavir/cobicistat geven als er géén sprake is van DRV-RAM's* (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) én in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 én het aantal CD4 +-cellen ≥ 100/mm³ is; hierbij dezelfde dosering toepassen. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Ouderen (> 65 jaar): Met voorzichtigheid gebruiken; er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing bij ouderen.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5-9); wel met voorzichtigheid gebruiken. De toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar en een verhoogde blootstelling kan het veiligheidsprofiel doen afnemen.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, let echter op bij combinatie met andere anti(retro)virale middelen waarbij wel een dosisaanpassing nodig is (bv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil). Darunavir/cobicistat is niet onderzocht bij dialysepatiënten.
Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.
Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
- Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.
Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.
Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.
Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen. Braken, diarree, buikpijn, flatulentie. Huiduitslag. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, jeuk. Dyspepsie. Depressie, suïcidale gedachte of suïcidepoging (bij een voorgeschiedenis van depressie of een psychische stoornis).
Verder is gemeld: verandering in serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine, zonder aantasting van de daadwerkelijke glomerulaire nierfunctie.
Bij gebruik van emtricitabine of elvitegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen is soms nog anemie gemeld.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Kinderen: Het veiligheidsprofiel van Genvoya® bij kinderen komt overeen met dat van volwassenen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoesten, nasale symptomen. Hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie. Abnormale dromen, slapeloosheid, (andere) slaapstoornis. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Alopecia, huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Koorts, vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Pancreatitis. Verhoogde creatininewaarde, proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi). Spierpijn, gewrichtspijn, rabdomyolyse en spierzwakte (beide uitsluitend als gevolg van proximale tubulopathie). Jeuk. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie. Malaise, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, amylase, lipase. Verlaagd hemoglobinegehalte.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Rectale tenesmus. Acuut verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (acuut) nierfalen, acute tubulusnecrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus, andere nieraandoening. Skeletspierpijn, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt soms bij aan fracturen), myopathie. Pijn (o.a. op de borst), koude rillingen, dorst. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hepatische steatose, hepatitis. Lactaatacidose. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarde CK in bloed.
Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erytroblastopenie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).
Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2e en 3e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.
Interacties
Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.
Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:
- alfuzosine;
- amiodaron, ivabradine, kinidine;
- ticagrelor;
- lomitapide, simvastatine;
- rifampicine;
- dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
- domperidon, naloxegol;
- oraal midazolam;
- sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
- colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
- elbasvir/grazoprevir;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine).
Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.
Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Genvoya® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige of levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn:
- alfuzosine;
- amiodaron, kinidine;
- lomitapide, simvastatine;
- lurasidon, pimozide;
- oraal toegediend midazolam;
- ergotamine;
- sildenafil voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie.
Bij gebruik van ketoconazol mag de maximale dagdosis ketoconazol volgens de fabrikant van Genvoya® niet hoger zijn dan 200 mg/dag, en klinische controle wordt aanbevolen. Gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) worden gevormd door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en). Ook gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A is gecontra-indiceerd, voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine en sint-janskruid. Ook comedicatie met dabigatran (Pgp-substraat) is gecontra-indiceerd.
Let er op dat bovenstaande informatie kan verschillen van die op de pagina HIV-interacties (hieronder).
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen ook de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Delstrigo® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Doravirine is substraat voor CYP3A4. Gecontra-indiceerd, volgens de fabrikant, is het gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A, vanwege naar verwachting een sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.
Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
- amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
- domperidon, naloxegol;
- dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
- alfuzosine;
- PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
- ticagrelor;
- simvastatine;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
- oraal toegediend midazolam;
- colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.
Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.
Zwangerschap
Let op: in de laatste twee trimesters van de zwangerschap dalen de plasmaconcentraties van elvitegravir (afname C24 met 81–89%) en van cobicistat (dit dient ter versterking elvitegravir; afname C24 60–76%), door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Er zijn tot nu toe geen gevallen van HIV-1-transmissie van moeder op kind bekend. Echter, door deze daling is er een verhoogd risico op falen van de behandeling en daardoor mogelijk ook op overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over toepassing van deze combinatie (< 300 zwangerschapsuitkomsten). Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester). Bij dieren zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid gevonden bij de andere afzonderlijke werkzame stoffen.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Genvoya® gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime.
Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Genvoya® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Cobicistat kan een interactie geven met diverse orale anticonceptiva, waaronder ethinylestradiol (verlaagde plasmaconcentratie) en drospirenon (kans op hyperkaliëmie). Gebruik hierbij derhalve óf een hormonaal anticonceptivum dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat of drospirenon als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen. Controleer bij comedicatie met drospirenon op hyperkaliëmie.
Zwangerschap
Doravirine passeert de placenta (bij dieren), ook lamivudine passeert de placenta, van tenofovirdisoproxil is dit onbekend.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over het gebruik van doravirine tijdens de zwangerschap. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Bij de mens blijkt uit > 4800 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over het effect van dit combinatiepreparaat op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gezien van de individuele stoffen in supratherapeutische doseringen.
Zwangerschap
Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.
Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk Ja (emtricitabine, tenofovir), onbekend (elvitegravir, cobicistat). Bij dieren gaan elvitegravir en cobicistat over in de moedermelk.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Daarnaast is er onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine, tenofovir, elvitegravir en cobicistat op zuigelingen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Doravirine: onbekend. Ja, bij dieren. Lamivudine: Ja, de resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie van lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Ook tenofovir wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties en Zwangerschap.
Contra-indicaties
- Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A.
Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:
- als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
- of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
- of als er < 100 × 106 CD4+ cellen zijn.
Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.
Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.
Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
- Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
- een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
- een leeftijd ≥ 65 jaar;
- bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen emtricitabine, tenofoviralafenamide of elvitegravir de subrubriek resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Nefrotoxiciteit is mogelijk, ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met een tenofovirdisoproxil bevattend product). Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Start niet met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring < 30 ml/min is.
- Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie; staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
- Bij een terminale nieraandoening (eGFR < 15 ml/min) gebruik vermijden tenzij de patiënt chronische hemodialyse ondergaat en de voordelen opwegen tegen mogelijke risico's. De veiligheid is niet vastgesteld bij patiënten met een eGFR tussen de 15 en 30 ml/min, of bij patiënten met een eGFR < 15 ml/min die (nog) geen hemodialyse ondergaan.
- Er zijn geen gegevens over toepassing bij kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis of bij kinderen < 18 jaar met een terminale nieraandoening.
Botafwijkingen dragen zelden bij aan het ontstaan van fracturen en kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie.
Controleer op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Bij reeds bestaande leveraandoeningen, waaronder chronische actieve hepatitis, of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Aandachtspunten:
- Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
- Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- een co-infectie met het hepatitis C-virus;
- kinderen < 6 jaar;
- kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht < 25 kg;
- kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis;
- kinderen < 18 jaar met een terminale nieraandoening.
Waarschuwingen en voorzorgen
Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover onder het kopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Controleer alle patiënten voor aanvang van de antiretrovirale behandeling op aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV). Na het staken van een behandeling met lamivudine of tenofovir bij een co-infectie met HBV zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis waargenomen (met o.a. leverdecompensatie en leverfalen); controleer dergelijke patiënten nauwlettend gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek. Een behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn, in het bijzonder bij een leveraandoening in een gevorderd stadium of bij cirrose.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Een verminderde nierfunctie is gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi. Aandachtspunten:
- Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie (serumcreatinine) en bij risico op nierdisfunctie ook het serumfosfaat, glucose en eiwit in de urine; herhaal dit wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling. Controleer frequent(er) bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis.
- Bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min de behandeling met dit combinatiepreparaat staken (zie rubriek Doseringen).
- Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, kan dit duiden op een proximale tubulopathie en is er grond voor evaluatie van de nierfunctie.
- Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks staken van tenofovirdisoproxil.
- Vermijd dit combinatiepreparaat bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (bv. hoog gedoseerde of meervoudige NSAID's), vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierfalen.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.
Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is niet bekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Elvitegravir en cobicistat zijn in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat zij in significante mate worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Genvoya® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.
Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.
Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.
Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel (alle componenten). |
F | ca. 93% (emtricitabine). De blootstelling aan darunavir, cobicistat en tenofoviralafenamide is beter in gevoede dan in nuchtere toestand. Door afname in de blootstelling aan cobicistat (afname AUC24u met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. |
T max | ca. 4 uur (darunavir), 4 uur (cobicistat), 2 uur (emtricitabine), en 1,5 uur (tenofoviralafenamide). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | Emtricitabine en tenofovir worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Eiwitbinding | 95% (darunavir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | Darunavir in de lever bijna uitsluitend door CYP3A4. Cobicistat door o.a. CYP3A en CYP2D6. Emtricitabine in beperkte mate, door middel van oxidatie en conjugatie met glucuronzuur. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Darunavir vnl. met de feces, deels met de urine. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Darunavir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 5,5 uur (darunavir); ca. 3,5 uur (cobicistat); ca. 17 uur (emtricitabine); ca. 32 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, resp.), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.
Kinetische gegevens
Resorptie | is voor elvitegravir groter bij inname met een lichte of vetrijke maaltijd. |
T max | ca. 3 uur (emtricitabine), 1 uur (tenofoviralafenamide), 4 uur (elvitegravir), 3 uur (cobicistat). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | Emtricitabine en tenofoviralafenamide worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Overig | In de laatste twee trimesters van de zwangerschap wordt een afname van de plasmaconcentratie gezien van elvitegravir (afname C24 met 81-89%) en van cobicistat (afname C24 60–76%), dit door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap. |
Eiwitbinding | 98–99% (elvitegravir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | van emtricitabine in beperkte mate door oxidatie en conjugatie. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. Elvitegravir in de lever door o.a. CYP3A. Cobicistat eveneens in de lever, door o.a. CYP3A en CYP2D6. |
Eliminatie | van emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Elvitegravir vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Elvitegravir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 10 uur (emtricitabine); ca. 0,5 uur (tenofoviralafenamide) 12–18 uur (tenofovir); 13 uur (elvitegravir); 3,5 uur (cobicistat). |
T 1/2el | De intracellulaire halfwaardetijd van de actieve gefosforyleerde verbinding tenofovirdifosfaat is ca. 60 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine)
Lamivudine (= 3TC) is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Het is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging. Lamivudine is daarnaast ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV), het werkingsmechanisme hierbij berust op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Tenofovirdisproxil is een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt op zijn beurt omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase (en ook HBV-polymerase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.
Kinetische gegevens
T max | 2 uur. |
V d | ca. 0,86 l/kg (doravirine). |
Metabolisering | doravirine vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | doravirine vooral door metabolisering in de lever; slechts in geringe mate onveranderd via de gal en urine. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. Tenofovir onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 4 uur hemodialyse). Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse. |
T 1/2el | ca. 15 uur (doravirine), ca. 5-7 uur (lamivudine), ca. 12-18 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).
Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk