darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz
darunavir/cobicistat
dolutegravir/rilpivirine
Samenstelling
Symtuza
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, tenofoviralafenamide (als fumaraat) 10 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Delstrigo
Bijlage 2
Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als fosfaat, als maleaat of als succinaat) 245 mg, efavirenz 600 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rezolsta
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Juluca
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: dolutegravir 50 mg (als Na-zout) en rilpivirine 25 mg (als hydrochloride).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door hoge HIV-RNA-waarden en lage CD4-aantallen. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~ 1%).
Aan de vergoeding van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van efavirenz-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege de mogelijke neuropsychiatrische effecten.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Dolutegravir/rilpivirine heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Van de NNRTI’s hebben oraal rilpivirine en efavirenz een relatief lage barrière tegen resistentievorming en meer potentiële geneesmiddelinteracties dan doravirine. Oraal rilpivirine heeft daarnaast een lagere virologische effectiviteit bij patiënten met een baseline HIV-RNA > 100.000 kopieën/ml en een CD4-aantal < 200 cellen/mm³. Ook gecombineerd met een ander derde antiretroviraal middel komt deze combinatie niet voor tussen de behandelopties in de richtlijn voor therapie-naïeve volwassenen. De combinatie kan wel in aanmerking komen als voortzettingstherapie bij personen met HIV bij wie virologische suppressie is bereikt.
Aan de vergoeding van dolutegravir/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir, bij:
- volwassenen;
- kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg, als zij toxiciteiten hebben ondervonden die het gebruik van andere regimes die geen tenofovirdisoproxil bevatten, onmogelijk maken.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan 3 maanden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen:
- die op een stabiel antiretroviraal behandelschema gedurende ten minste 6 maanden virologische suppressie (HIV-1-RNA < 50 kopieën/ml) vertonen én
- die géén voorgeschiedenis hebben van virologisch falen én
- bij wie het virus geen bekende of vermoede resistentie tegen de klassen non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) of integraseremmers heeft.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
1 tablet 1×/dag. Als patiënten al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ontvangen moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden: géén darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's*) én met een HIV-1 RNA-waarde in het plasma < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100× 10 6 CD4+ cellen/liter. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Verminderde nierfunctie: Bij een (geschatte, Cockcroft-Gault; eGFR) creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Bij een eGFR < 30 ml/min niet gebruiken, of staken als deze tijdens de behandeling onder dit niveau daalt.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9), echter wel voorzichtig toepassen omdat de componenten darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht en daarom gecontra-indiceerd.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg
Één tablet 1×/dag met of zonder voedsel.
Gebruik van matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (zoals bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl) de dosis doravirine verhogen naar 100 mg 2×/dag. Dit wordt bereikt door het toevoegen van één tablet doravirine 100 mg (als monotherapie) die met een interval van ca. 12 uur na het combinatiepreparaat moet worden ingenomen.
Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring onder deze waarde daalt en start de behandeling ook niet op bij een creatinineklaring < 50 ml/min. Bij een dergelijke nierfunctiestoornis moet de dosering van lamivudine en het toedieningsinterval van tenofovirdisoproxil te worden aangepast, hetgeen niet mogelijk is met de combinatie. Bij een creatinineklaring < 50 ml/min dus overstappen van de vaste naar een losse combinatie van de middelen voor dosisverlaging van lamivudine (de plasmaspiegel stijgt door een verminderde klaring) en aanpassing van het toedieningsinterval voor tenofovirdisoproxil (de blootstelling hieraan neemt toe); zie lamivudine, tenofovirdisoproxil en doravirine.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig met dit combinatiepreparaat bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van lamivudine bij gedecompenseerde leverziekte niet vastgesteld.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Toediening: Oraal in zijn geheel (zonder kauwen, breken, malen) innemen, met of zonder voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Het gebruik wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Als deze combinatie van middelen toch gebruikt dient te worden bij een patiënt met een dergelijke nierfunctiestoornis dan is een aanpassing van het toedieningsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk; dit is niet mogelijk met de combinatietablet; stap over op de losse combinatie. Bij een licht verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Gebruik bij milde leverziekte (Child-Pughscore 5–6) de normale dosering, controleer echter zorgvuldig op bijwerkingen, met name neurologische bijwerkingen van efavirenz. Bij matig-ernstige leverziekte (Child-Pughscore 7–9) wordt de toepassing niet aanbevolen, bij ernstige leverziekte (Child-Pughscore 10–15) is de toepassing gecontra-indiceerd.
Zie voor benodigde dosisaanpassingen van efavirenz en tenofovirdisoproxil bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet innemen. Bij braken ná 1 uur na inname, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel doorslikken met water op de lege maag.
- Inname voor het slapengaan wordt aangeraden, om de verdraagzaamheid van de bijwerkingen van efavirenz met betrekking tot het zenuwstelsel te verbeteren.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
In combinatie met andere antiretrovirale middelen: 800/150 mg 1×/dag. Deze dosering kan worden gebruikt bij niet-zwangere ART-naïeve patiënten. Bij ART-voorbehandelde patiënten alleen darunavir/cobicistat geven als er géén sprake is van DRV-RAM's* (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) én in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 én het aantal CD4 +-cellen ≥ 100/mm³ is; hierbij dezelfde dosering toepassen. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Ouderen (> 65 jaar): Met voorzichtigheid gebruiken; er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing bij ouderen.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5-9); wel met voorzichtigheid gebruiken. De toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar en een verhoogde blootstelling kan het veiligheidsprofiel doen afnemen.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, let echter op bij combinatie met andere anti(retro)virale middelen waarbij wel een dosisaanpassing nodig is (bv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil). Darunavir/cobicistat is niet onderzocht bij dialysepatiënten.
Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.
Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
- Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Juluca® is bio-equivalent met een dolutegravir 50 mg tablet én een rilpivirine 25 mg tablet die met de maaltijd worden ingenomen.
Juluca® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
HIV-1-infectie bij patiënten die ≥ 6 maanden stabiele virologische suppressie hebben
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)
Eén tablet 1×/dag met een maaltijd.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing van dolutegravir nodig bij een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min, zonder dialyse). Bij een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte dolutegravir/rilpivirine alleen combineren mét een sterke CYP3A-remmer als de voordelen opwegen tegen de risico's. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die gedialyseerd worden, er worden echter geen verschillen in de farmacokinetiek verwacht bij deze populatie.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9). Toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen, er zijn geen gegevens beschikbaar over deze toepassing (of farmacokinetiek).
Bij braken binnen 4 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen met een maaltijd.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen, met een maaltijd, als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen.
Toediening: Dolutegravir/rilpivirine in zijn geheel (evt. met water) bij een maaltijd innemen zonder te kauwen of fijn te maken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.
Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.
Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.
Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoesten, nasale symptomen. Hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie. Abnormale dromen, slapeloosheid, (andere) slaapstoornis. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Alopecia, huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Koorts, vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Pancreatitis. Verhoogde creatininewaarde, proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi). Spierpijn, gewrichtspijn, rabdomyolyse en spierzwakte (beide uitsluitend als gevolg van proximale tubulopathie). Jeuk. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie. Malaise, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, amylase, lipase. Verlaagd hemoglobinegehalte.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Rectale tenesmus. Acuut verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (acuut) nierfalen, acute tubulusnecrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus, andere nieraandoening. Skeletspierpijn, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt soms bij aan fracturen), myopathie. Pijn (o.a. op de borst), koude rillingen, dorst. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hepatische steatose, hepatitis. Lactaatacidose. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarde CK in bloed.
Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erytroblastopenie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Van de afzonderlijke middelen zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld:
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Huiduitslag (matig tot ernstig bij 11,6%, alle gradaties 18%). Hypofosfatemie, verhoogde CK-waarde.
Vaak (1-10%): allergische reactie. Cerebellaire coördinatie en evenwichtsstoornissen, slaperigheid, aandachtsstoornis. Depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid. Buikpijn, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie. Vesicobullaire, pustuleuze, maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn, vermoeidheid. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde waarden van: ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, angio-oedeem. (Acute) hepatitis. Pancreatitis. Coördinatiestoornis, ataxie, amnesie, abnormale gedachten, agitatie, tremor, convulsies. Affectlabiliteit, euforie, agressie, verwardheid, paranoia, manie, katatonie, hallucinaties, psychose, suïcidale gedachten, suïcidepoging. Wazig zien. Draaiduizeligheid, tinnitus. Rabdomyolyse, spierzwakte. Overmatig blozen (flushing). Ernstige huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Hypercholesterolemie. Anemie. Hypokaliëmie. Verhoogde waarde creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi. Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, leverfalen. Nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus, acute tubulusnecrose, nierfalen (acuut en chronisch). Waanvoorstellingen, neurose, ten uitvoer gebrachte suïcide. Myopathie. Osteomalacie (zich manisterend als botpijn, zelden bijdragend aan fracturen). Foto-allergische dermatitis. Lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: QT-verlenging (bij efavirenz). Lactaatacidose bij tenofovirdisoproxil (als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen).
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz heeft de volgende nieuwe bijwerkingen, vergeleken met de afzonderlijke middelen:
Vaak (1-10%): anorexie.
Soms (0,1-1%): droge mond. Onsamenhangende spraak. Toegenomen eetlust. Verminderd libido. Spierpijn.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Bij een gelijktijdige HBV- of HCV-infectie worden verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker gezien dan in het algemeen bij de HIV-geïnfecteerde groep.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).
Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2e en 3e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, diarree. Slapeloosheid. Verhoogde waarden van: totaal cholesterol, LDL-cholesterol, pancreasamylase, transaminasen (ASAT en/of ALAT).
Vaak (1-10%): droge mond, braken, flatulentie, (boven)buikpijn, verminderde eetlust. Somnolentie, slaapstoornis, abnormale dromen, zwaarmoedige stemming, depressie, angst. Huiduitslag, jeuk. Vermoeidheid. Anemie, leukocytopenie, trombocytopenie. Verhoogde waarden van: bilirubine, creatinekinase (CK), lipase, triglyceriden. Gewichtstoename.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Hepatitis. Spierpijn, gewrichtspijn. Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een andere psychiatrische aandoening), paniekaanval.
Zelden (0,01-0,1%): acuut leverfalen (gemeld bij dolutegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen). Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten).
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Verder zijn gemeld: immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Osteonecrose, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van bisfosfonaten, corticosteroïden, bovenmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie. Verhoging van de serumcreatininewaarde (gem. met ca. 10 micromol/l na 148 weken van behandeling; deze verandering is gerelateerd aan remming van actief transport en wordt als niet klinisch relevant gezien, omdat het geen weergave is van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)).
Interacties
Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.
Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:
- alfuzosine;
- amiodaron, ivabradine, kinidine;
- ticagrelor;
- lomitapide, simvastatine;
- rifampicine;
- dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
- domperidon, naloxegol;
- oraal midazolam;
- sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
- colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
- elbasvir/grazoprevir;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine).
Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.
Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Delstrigo® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Doravirine is substraat voor CYP3A4. Gecontra-indiceerd, volgens de fabrikant, is het gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A, vanwege naar verwachting een sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Gecontra-indiceerd volgens de fabrikant is het gelijktijdig gebruik van:
- midazolam, pimozide of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine), omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in remming van hun metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken, bv. een hartritmestoornis, langdurige sedatie en/of ademhalingsdepressie;
- voriconazol met deze vaste combinatie, omdat de plasmaconcentratie van voriconazol sterk daalt door efavirenz, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van de component efavirenz juist sterk verhoogt;
- elbasvir/grazoprevir, vanwege significante verlaging van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, door inductie van CYP3A4 of P-glycoproteïne door efavirenz;
- sint-janskruid, omdat het de plasmaconcentratie van efavirenz kan verlagen. Houd er rekening mee dat dit effect van sint-janskruid nog ten minste 2 weken na het staken van het gebruik kan aanhouden;
- middelen die het QTc-interval verlengen, bijvoorbeeld:
- antiaritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron);
- flecaïnide;
- sommige antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en pipamperon;
- sommige antidepressiva;
- methadon;
- antibiotica: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- of triazool-antimycotica;
- bepaalde antimalariamiddelen, o.a. artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine, (hydroxy)chloroquine, kinine, mefloquine.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz, en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.
Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
- amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
- domperidon, naloxegol;
- dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
- alfuzosine;
- PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
- ticagrelor;
- simvastatine;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
- oraal toegediend midazolam;
- colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.
Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Juluca® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP).
In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10-14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine, gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.
Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
In hogere dosering rilpivirine (≥ 75 mg/dag) dan de aanbevolen dosering in Juluca® (25 mg/dag) kan een verlenging van het QTc–interval optreden; daarom voorzichtig bij comedicatie met geneesmiddelen met een bekend risico van 'torsade de pointes' en/of bij gebruik van middelen die de blootstelling aan rilpivirine kunnen verhogen, zoals CYP3A-remmers.
Ook gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant gelijktijdig gebruik van de volgende middelen:
- systemisch dexamethason, behalve als eenmalige dosis;
- carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital;
- omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
- fampridine, rifampicine en sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van dolutegravir/rilpivirine en eventueel benodigde dosisaanpassingen, de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.
Zwangerschap
Doravirine passeert de placenta (bij dieren), ook lamivudine passeert de placenta, van tenofovirdisoproxil is dit onbekend.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over het gebruik van doravirine tijdens de zwangerschap. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Bij de mens blijkt uit > 4800 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over het effect van dit combinatiepreparaat op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gezien van de individuele stoffen in supratherapeutische doseringen.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester. Met tenofovirdisoproxil is ook ruime ervaring (> 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester, APR), hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Prospectieve meldingen van ruim 1150 zwangerschappen laten geen toename van neuralebuisdefecten zien bij gebruik van efavirenz (in het 1e trimester, APR). Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan dit combinatiepreparaat en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: De fabrikant beveelt aan dat vrouwen die dit middel gebruiken, zwangerschap moeten voorkomen en dat bij vrouwen die zwanger kunnen worden voor de start van de behandeling een zwangerschapstest wordt afgenomen. Ook wordt het gebruik van een barrièremiddel tijdens (en tot 12 weken na, i.v.m. de lange halfwaardetijd van efavirenz) de behandeling sterk aangeraden, in de eerste plaats om transmissie van HIV te voorkomen en daarnaast omdat hormonale anticonceptiva (indien gebruikt) gedurende de behandeling minder betrouwbaar zijn.
Zwangerschap
Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.
Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Zwangerschap
Dolutegravir passeert de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie. Rilpivirine passeert de placenta in beperkte mate (bij dieren).
Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05-0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (> 600 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Rilpivirine: de beschikbare gegevens (> 600 zwangerschapsuitkomsten) laten geen foetale/neonatale toxiciteit of teratogene afwijkingen zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: De blootstelling (AUC) aan rilpivirine is tijdens de zwangerschap ca. 30% lager, de Cmin daalt met 35–42%. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met een verhoogde kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2e en 3e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap. Ook de blootstelling aan dolutegravir is lager gedurende de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%. De werkzaamheid en veiligheid van een duaal behandelregime tijdens de zwangerschap is niet onderzocht.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Doravirine: onbekend. Ja, bij dieren. Lamivudine: Ja, de resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie van lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Ook tenofovir wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Emtricitabine, tenofovir en efavirenz worden in de moedermelk uitgescheiden. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten op de zuigeling. Rilpivirine: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Ook is er onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A.
Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15);
- In verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QTc-interval (pro-aritmisch effect):
- toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QTc-interval op het ECG;
- andere klinische aandoening die het QTc-interval verlengt;
- voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
- congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
- ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties en de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:
- als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
- of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
- of als er < 100 × 106 CD4+ cellen zijn.
Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.
Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.
Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:
- Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
- Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
- Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
- een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
- een leeftijd ≥ 65 jaar;
- bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.
Waarschuwingen en voorzorgen
Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover onder het kopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Controleer alle patiënten voor aanvang van de antiretrovirale behandeling op aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV). Na het staken van een behandeling met lamivudine of tenofovir bij een co-infectie met HBV zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis waargenomen (met o.a. leverdecompensatie en leverfalen); controleer dergelijke patiënten nauwlettend gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek. Een behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn, in het bijzonder bij een leveraandoening in een gevorderd stadium of bij cirrose.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Een verminderde nierfunctie is gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi. Aandachtspunten:
- Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie (serumcreatinine) en bij risico op nierdisfunctie ook het serumfosfaat, glucose en eiwit in de urine; herhaal dit wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling. Controleer frequent(er) bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis.
- Bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min de behandeling met dit combinatiepreparaat staken (zie rubriek Doseringen).
- Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, kan dit duiden op een proximale tubulopathie en is er grond voor evaluatie van de nierfunctie.
- Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks staken van tenofovirdisoproxil.
- Vermijd dit combinatiepreparaat bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (bv. hoog gedoseerde of meervoudige NSAID's), vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierfalen.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
De combinatie niet gebruiken als er virologisch falen is opgetreden bij een eerdere antiretrovirale behandeling. Bij patiënten die voor het eerst met antiretrovirale behandeling starten vóóraf vaststellen of er sprake is van significante resistentie zoals die voorkomt bij bv. K65R-, M184V/I- en K103N-mutaties. Overstappen van een regime met een HIV-proteaseremmer op dit combinatiepreparaat kan leiden tot een verminderde respons; controleer op stijging van de 'viral load' (mogelijk verschil in de effectiviteit) en op bijwerkingen (vanwege verschil in het veiligheidsprofiel).
Verlenging van het QTc-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij een toegenomen risico op 'torsade de pointes' en bij gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zie ook rubriek Interacties).
Berekening van de nierfunctie middels de creatinineklaring wordt aangeraden voor aanvang van de behandeling. Aandachtspunten:
- Deze vaste combinatie niet toepassen bij patiënten met een (matig-)ernstig verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt.
- Controleer na 2 tot 4 weken, na 3 maanden en vervolgens iedere 3 tot 6 maanden creatinine en fosfaat bij patiënten zonder renale risicofactoren, en vaker bij patiënten met deze risicofactoren (zoals bij de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen), of met een bekende nierdisfunctie.
- Als bij patiënten die de combinatietablet krijgen de serumfosfaatconcentratie < 0,48 mmol/l is, of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen 1 week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumconcentraties in het bloed en van de glucoseconcentratie in de urine.
- Door de vaste combinatie kan het toedieningsinterval van de individuele componenten niet worden gewijzigd. Daarom moet de behandeling worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min, of een afname van de serumfosfaatconcentratie naar < 0,32 mmol/l is bevestigd.
Wees voorzichtig bij licht verminderde leverfunctie; controleer regelmatig de leverfunctie en controleer op (neurologische) bijwerkingen. Aandachtspunten:
- Bij een matig verminderde leverfunctie wordt het gebruik van de vaste combinatie niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
- Bij patiënten met al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis (incl. chronische hepatitis B of/en C) en/of bij gebruik van andere geneesmiddelen bekend om levertoxiciteit neemt het risico op ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe. Als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, staken van de therapie overwegen gezien het risico van een significante levertoxiciteit.
- Er zijn ook meldingen gedaan van leverfalen zonder al bestaande leverziekte of andere risicofactoren; het controleren van leverenzymen moet bij elke patiënt in overweging worden genomen, ongeacht bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis.
Neuropsychiatrische bijwerkingen met symptomen als duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste 2 dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en vermeld dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op de lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese, in verband met een groter risico op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of bij langdurige blootstelling aan cART, hoewel men aanneemt dat in de etiologie algemeen erkende risicofactoren ook een rol spelen, zoals het gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en een hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Als staken van de behandeling met één van de componenten van de combinatietablet is geïndiceerd of als dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten van emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz verkrijgbaar. Bij co-infectie met hepatitis B (HBV) zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen na het staken van de behandeling met emtricitabine, tenofovirdisoproxil of efavirenz. Controleer patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die de behandeling staken, gedurende ten minste 4 maanden erna nauwlettend. Hervatting van de behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of -cirrose is staken van de behandeling af te raden, dit omdat exacerbatie van hepatitis ná het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Toepassing bij kinderen (< 18 jaar) wordt vanwege het ontbreken van ervaring niet aanbevolen; wees voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar.
Meer informatie
Waarschuwingen en voorzorgen
Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.
Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie: De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I.
Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat stoppen met de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Toepassing van antiretrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen. Dit geldt vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt. Met deze combinatie zijn er geen gegevens over toepassing bij co-infectie met HBV en weinig gegevens bij co-infectie met HCV.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.
Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd > 65 jaar en bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) en bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Bij onbedoeld gebruik van efavirenz 600 mg 2×/dag zijn sterkere neurologische symptomen en onwillekeurige spiercontracties gezien. NB. In geval van een eenmalige toediening is de halfwaardetijd verlengd (52–76 uur), als nog geen zelfinductie door eerdere en recente efavirenz-toediening heeft plaatsgevonden.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum voor efavirenz. Geactiveerde kool kan gebruikt worden om recent ingenomen niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Tot een dosering van 250 mg van dolutegravir en ook bij overdosering van rilpivirine zijn er geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.
Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.
Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.
Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel (alle componenten). |
F | ca. 93% (emtricitabine). De blootstelling aan darunavir, cobicistat en tenofoviralafenamide is beter in gevoede dan in nuchtere toestand. Door afname in de blootstelling aan cobicistat (afname AUC24u met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. |
T max | ca. 4 uur (darunavir), 4 uur (cobicistat), 2 uur (emtricitabine), en 1,5 uur (tenofoviralafenamide). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofoviralafenamide). |
Overig | Emtricitabine en tenofovir worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Eiwitbinding | 95% (darunavir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | Darunavir in de lever bijna uitsluitend door CYP3A4. Cobicistat door o.a. CYP3A en CYP2D6. Emtricitabine in beperkte mate, door middel van oxidatie en conjugatie met glucuronzuur. Tenofoviralafenamide intracellulair tot tenofovir door hydrolasen; tenofovir wordt intracellulair gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | Emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovir vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Darunavir vnl. met de feces, deels met de urine. Cobicistat vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse emtricitabine en tenofovir kan verwijderen is niet bekend. Tenofovir uit tenofoviralafenamide komt echter voornamelijk intracellulair voor. Darunavir en cobicistat worden door de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet in significante mate door dialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 5,5 uur (darunavir); ca. 3,5 uur (cobicistat); ca. 17 uur (emtricitabine); ca. 32 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine)
Lamivudine (= 3TC) is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Het is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging. Lamivudine is daarnaast ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV), het werkingsmechanisme hierbij berust op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Tenofovirdisproxil is een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt op zijn beurt omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase (en ook HBV-polymerase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.
Kinetische gegevens
T max | 2 uur. |
V d | ca. 0,86 l/kg (doravirine). |
Metabolisering | doravirine vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | doravirine vooral door metabolisering in de lever; slechts in geringe mate onveranderd via de gal en urine. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. Tenofovir onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 4 uur hemodialyse). Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse. |
T 1/2el | ca. 15 uur (doravirine), ca. 5-7 uur (lamivudine), ca. 12-18 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Combinatie van twee NRTI's en een NNRTI van HIV-1. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat en efavirenz een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).
Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en kinetische gegevens zie:
Kinetische gegevens
Eliminatie | Gezien de sterke eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat dialyse significante hoeveelheden efavirenz uit het bloed verwijdert. Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovirdisoproxil kan door middel van hemodialyse worden verwijderd. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).
Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:
Eigenschappen
Dolutegravir is een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Het remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.
Rilpivirine is een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase-enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym. Rilpivirine remt de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ niet.
Kinetische gegevens
Resorptie | Dolutegravir: snel. Rilpivirine: belangrijk verlaagd wanneer ingenomen zonder voedsel of met alleen een eiwitrijke drinkvoeding (40–50%). Met een maaltijd ingenomen neemt de mate van absorptie van zowel dolutegravir als rilpivirine toe. |
T max | ca. 2–3 uur (dolutegravir), binnen 4–5 uur (rilpivirine). |
V d | 0,24–0,29 l/kg (dolutegravir). |
Overig | Dolutegravir passeert de bloed-hersenbarrière; de concentratie in liquor is vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie. Dolutegravir is ook aanwezig in de voortplantingskanalen, -weefsels, het cervicovaginaal vocht en in sperma. De blootstelling aan dolutegravir is lager tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap, zie ook de rubriek Zwangerschap. |
Eiwitbinding | > 99% (dolutegravir), 99,7% (rilpivirine, hoofdzakelijk aan albumine). |
Metabolisering | Dolutegravir primair in de lever vnl. d.m.v. glucuronidering via UGT1A1, met een klein aandeel door CYP3A. Dolutegravir is verder nog een substraat van UGT1A3 en UGT1A9. Rilpivirine ondergaat voornamelijk oxidatieve metabolisering door CYP3A. |
Eliminatie | Dolutegravir voornamelijk onveranderd met de feces (53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide), daarnaast als metabolieten met de urine. Rilpivirine voornamelijk met de feces (85%), 25% van de toegediende dosis onveranderd; met de urine ca. 6%. Gezien de sterke eiwitbinding van beide componenten is het niet waarschijnlijk dat de stoffen in significante mate worden geëlimineerd door dialyse. |
T 1/2el | ca. 14 uur (dolutegravir), ca. 45 uur (rilpivirine). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
dolutegravir/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk