emtricitabine/tenofovirdisoproxil
dolutegravir/abacavir/lamivudine
darunavir/cobicistat
dolutegravir/lamivudine
Samenstelling
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als fosfaat, als fumaraat, als maleaat, als succinaat of als niet-zoutvorm) 245 mg.
Truvada
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Triumeq
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 5 mg, abacavir (als sulfaat) 60 mg en lamivudine 30 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 50 mg, abacavir (als sulfaat) 600 mg en lamivudine 300 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rezolsta
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Dovato
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: dolutegravir 50 mg (als Na-zout), lamivudine 300 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil plus dolutegravir is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Het komt in specifieke situaties ook in aanmerking als (veel gebruikte) ‘backbone’ van 2 NRTI’s, in combinatie met een ander, derde antiretroviraal middel.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is daarnaast het middel van eerste keus als pre-expositie profylaxe (PrEP) bij volwassenen 'at risk' voor het verkrijgen van een HIV-infectie. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Bij gebruik als profylaxe (PrEP).
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Dolutegravir/abacavir/lamivudine is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, zonder chronische HBV-co-infectie, en alléén bij HLA-B*5701-negatieve patiënten.
Aan de vergoeding van dolutegravir/abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.
Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Dolutegravir/lamivudine is als een volledig HIV-behandelregime bestaande uit twee middelen een unieke eerste keus combinatietherapie voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Het is echter niet toepasbaar bij een HBV-co-infectie of wanneer cART gestart moet worden voordat de resultaten van HIV genotypische resistentiebepaling en/of testen op HBV beschikbaar zijn, en wordt niet aanbevolen bij een ‘viral load’ van > 500.000 kopieën/ml.
Aan de vergoeding van dolutegravir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij:
- volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
- kinderen van 12–18 jaar, waarbij sprake is van NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluit.
- Als pre-expositieprofylaxe (PrEP) bij personen die bewezen HIV-negatief zijn en ten minste elke 3 maanden een HIV-test ondergaan, dit in combinatie met maatregelen voor veilig seksueel contact, om de kans op seksueel verworven HIV-1-infectie te verminderen bij personen met een toegenomen kans daarop.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie, bij volwassenen en kinderen ≥ 14 kg lichaamsgewicht.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg:
- behandeling van een infectie met HIV-1-virus zonder een bekende resistentie tegen de klasse van integraseremmers of tegen lamivudine.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Als het staken van de behandeling met één van de componenten of een dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn de afzonderlijke componenten los verkrijgbaar.
Behandeling van een HIV-1 infectie
Volwassenen
Één tablet 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Creatinineklaring 30–49 ml/min: één tablet om de 48 uur. De veiligheid en de werkzaamheid van dit toedieningsinterval is niet klinisch beoordeeld. Bij een creatinineklaring < 30 ml/min of hemodialyse: toepassing niet aanbevolen omdat geen dosisaanpassing van de afzonderlijke componenten mogelijk is met het combinatiepreparaat.
Kinderen van 12–18 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg
Één tablet 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Toepassing niet aanbevolen omdat de farmacokinetiek bij deze populatie niet is onderzocht; de behandeling niet beginnen bij deze leeftijdsgroep als er sprake is van een verminderde nierfunctie; bij ontstaan van een nierfunctiestoornis tijdens de behandeling deze staken.
Pre-expositieprofylaxe (PrEP) bij bewezen HIV-negatieve personen
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht > 35 kg
Het geregistreerde ('on-label') doseerregime is: één tablet 1×/dag. Daarnaast is alleen voor MSM binnen de Nederlandse PrEP-richtlijn (update 2022) op nvhb.nl een doseerregime (offlabel) beschikbaar (op p. 15) voor gebruik van PrEP rondom seks.
Verminderde nierfunctie: De veiligheid en werkzaamheid bij een creatinineklaring < 60 ml/min is bij deze indicatie niet onderzocht; PrEP met emtricitabine/tenofovirdisoproxil niet voorschrijven bij een creatinineklaring < 60 ml/min.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Ouderen: Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.
Vergeten dosis
- Volgens de NVHB-richtlijn: een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt; eventueel een dubbele dosis bij het volgende gebruikelijke tijdstip innemen en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
- Volgens de fabrikant deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: Voor een betere absorptie innemen met voedsel. Bij slikproblemen kan de tablet worden opgelost in ca. 100 ml water of sap, daarna direct opdrinken.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
De filmomhulde tablet en de dispergeerbare tablet zijn niet onderling uitwisselbaar; de biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vergelijkbaar.
HIV-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 25 kg
1 filmomhulde tablet 50/600/300 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste HIV-proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef 1 tablet dolutegravir 50 mg extra ongeveer 12 uur na de inname van Triumeq®.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, overschakelen op de afzonderlijke preparaten.
Kinderen 14–19 kg
5 dispergeerbare tabletten 5/60/30 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef een extra dosis van dolutegravir 25 mg dispergeerbare tablet ongeveer 12 uur na de inname van Triumeq®.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, overschakelen op de afzonderlijke preparaten.
Kinderen 20–25 kg
6 dispergeerbare tabletten 5/60/30 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef een extra dosis van dolutegravir 30 mg dispergeerbare tablet of 50 mg filmomhulde tablet, ongeveer 12 uur na de inname van Triumeq®.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, schakel dan over op de afzonderlijke preparaten.
Ouderen (≥ 65 jaar): Geen dosisaanpassing nodig, let echter op afname van de nierfunctie en verandering in hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie: Bij kinderen 14–25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege onvoldoende gegevens. Bij volwassenen en kinderen ≥ 25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine (t.g.v. afname van de klaring). Bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, de blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk (factor 1,6–3,3×) verhoogd bij een creatinineklaring die aanhoudend tussen 30 en 49 ml/min ligt; controleer op bijwerkingen die in verband staan met lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, de behandeling met dit combinatiepreparaat staken; pas de dosering lamidivudine aan (stel de behandeling in met de afzonderlijke bestanddelen).
Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is nauwkeurige controle vereist, waar mogelijk incl. controle van de abacavir plasmaconcentratie. Vanwege gebrek aan gegevens wordt toepassing niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7), tenzij strikt noodzakelijk.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, de gemiste dosis niet meer innemen en verder gaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De filmomhulde tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.
- De dispergeerbare tablet volledig gedispergeerd in 20 ml drinkwater innemen met of zonder voedsel, binnen 30 minuten na bereiding.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
In combinatie met andere antiretrovirale middelen: 800/150 mg 1×/dag. Deze dosering kan worden gebruikt bij niet-zwangere ART-naïeve patiënten. Bij ART-voorbehandelde patiënten alleen darunavir/cobicistat geven als er géén sprake is van DRV-RAM's* (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) én in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 én het aantal CD4 +-cellen ≥ 100/mm³ is; hierbij dezelfde dosering toepassen. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Ouderen (> 65 jaar): Met voorzichtigheid gebruiken; er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing bij ouderen.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5-9); wel met voorzichtigheid gebruiken. De toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar en een verhoogde blootstelling kan het veiligheidsprofiel doen afnemen.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, let echter op bij combinatie met andere anti(retro)virale middelen waarbij wel een dosisaanpassing nodig is (bv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil). Darunavir/cobicistat is niet onderzocht bij dialysepatiënten.
Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.
Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.
Toediening
- De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
- Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
Eén tablet 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste HIV-proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid is een dosisaanpassing van dolutegravir aan de orde; geef in totaal 50 mg dolutegravir 2×/dag; naast 1 tablet Dovato® 1×/dag met een interval van ca. 12 uur 1 tablet dolutegravir 50 mg extra geven. Hiertoe is een los preparaat dolutegravir beschikbaar.
Verminderde nierfunctie: Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) overstappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen voor dosisverlaging; de plasmaspiegel van lamivudine stijgt door een verminderde klaring. Bij een mildere nierfunctiestoornis is initieel geen dosisaanpassing nodig. Bij een aanhoudende creatinineklaring van 30-49 ml/min kan de blootstelling aan lamivudine wel toenemen (met een factor 1,6–3,3× t.o.v. bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min); controleer op bijwerkingen van lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, verlaag de dosering van lamivudine door over te stappen van de vaste naar een losse combinatie van beide middelen, zie lamivudine#doseringen voor de voorschriften bij een verminderde nierfunctie, en dolutegravir.
Verminderde leverfunctie: Bij een milde of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de toepassing hierbij.
Ouderen (≥ 65 jaar): Geen dosisaanpassing nodig.
Gemiste dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 4 uur later moet worden ingenomen.
Toediening: De tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Uit gegevens van klinische onderzoeken is gebleken dat het combinatiepreparaat emtricitabine/tenofovirdisoproxil (óók voor de toepassing als PrEP) geen nieuwe bijwerkingen liet zien vergeleken met de afzonderlijke middelen. De volgende gegevens zijn vastgesteld op basis van het bijwerkingenprofiel van de afzonderlijke middelen:
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Hypofosfatemie. Verhoogde waarde creatinekinase.
Vaak (1-10%): allergische reactie. Opgezette buik, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Slapeloosheid, abnormale dromen. Huiduitslag (vesiculobulleus, pustuleus, maculopapuleus), urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde spiegels van: ASAT, ALAT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Pancreatitis. Spierzwakte, rabdomyolyse. Anemie. Hypokaliëmie. Stijging creatininewaarde, proteïnurie. Proximale tubulopathie, waaronder het syndroom van Fanconi (hierbij kunnen voorkomen o.a. myopathie, spierzwakte, rabdomyolyse, hypokaliëmie, hypofosfatemie, osteomalacie).
Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, hepatitis. Nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulusnecrose, nefritis (incl. acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn en draagt zelden bij aan ontstaan van fracturen). Lactaatacidose.
Bij kinderen komt proximale tubulopathie vaker voor.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties. Hoesten. Dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, buikpijn, flatulentie. Anorexie. Asthenie, koorts, malaise. Duizeligheid, slaperigheid, lethargie. Depressie, angst, slaapstoornis, abnormale dromen, nachtmerrie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Gewrichtspijn, spieraandoeningen (incl. spierpijn). Stijging ALAT en/of ASAT-waarden, verhoogde creatinekinase(CK)-waarde. Toename lichaamsgewicht.
Soms (0,1-1%): hepatitis. Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten), paniekaanval. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hypertriglyceridemie, hyperglykemie.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Verhoogde bilirubine-waarde (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden), stijging amylasewaarde.
Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. Lactaatacidose. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN). Aplastische anemie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij gebruik van NRTI's (m.n. zidovudine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan samenhangen met pancreatitis, lever- of nierfalen.
Naast deze bijwerkingen zijn nog andere mogelijk, zie:
Bij kinderen is het bijwerkingenprofiel hetzelfde als bij volwassenen (hierboven vermeld).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).
Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2e en 3e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.
Bijwerkingen
Vastgesteld met de combinatie en/of met de afzonderlijke bestanddelen ervan zijn:
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1-10%): duizeligheid, slaperigheid. Depressie, angst, slapeloosheid, abnormale dromen. Braken, abdominale pijn of ongemak, flatulentie. Gewrichtspijn, spieraandoeningen (waaronder spierpijn). Huiduitslag, jeuk, alopecia. Vermoeidheid. Verhoogde waarden van ASAT en/of ALAT, CK. Gewichtstoename.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Hepatitis. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. IRIS (zie onderin deze rubriek). Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten), paniekaanval.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Rabdomyolyse. Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Verhoogde bilirubine-waarde (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden), verhoogde waarde van amylase.
Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. 'Pure red cell' aplasie. Lactaatacidose.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barrésyndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij een gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Interacties
Zie voor de interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Dit combinatiepreparaat niet innemen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir, lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zie rubriek Dosering), omdat dan, in sommige gevallen, een extra tablet dolutegravir benodigd is. Combinatie met middelen die emtricitabine bevatten wordt niet aanbevolen omdat zowel lamivudine als emtricitabine cytidine-analoga zijn, waardoor er bijvoorbeeld een risico is op intracellulaire interacties.
Dolutegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1, ook wel UGT1A1. Het is ook substraat voor UGT1A3, -1A9, CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen.
In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd (bv. fampridine, deze combinatie kan mogelijk insulten veroorzaken).
Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT2B7 en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening met induceerders (rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of remmers (valproïnezuur) van UGT-enzymen of van middelen die ook geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase kan de blootstelling aan abacavir veranderen.
In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).
In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn niet bekend.
Als dit combinatiepreparaat zonder voedsel wordt ingenomen dan kunnen voedingssupplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium alleen ingenomen worden tot 6 uur ervoor, óf 2 uur erna. Met voedsel kunnen ze gelijktijdig worden ingenomen.
Antacida met magnesium of aluminium kunnen alleen ingenomen worden tot 6 uur voor óf 2 uur na inname van dit combinatiepreparaat.
Comedicatie van dolutegravir met metformine doet de blootstelling aan en piekconcentratie van metformine toenemen. Overweeg een dosisaanpassing van metformine bij het starten en staken van gelijktijdig gebruik van dolutegravir. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie is er bij gelijktijdig gebruik van metformine een verhoogd risico op lactaatacidose ten gevolge van de verhoogde concentratie van metformine; overweeg een dosisaanpassing van metformine.
Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.
In vitro remt lamidivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; gelijktijdig gebruik kan mogelijk de werkzaamheid van cladribine verminderen. De combinatie wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van dolutegravir/abacavir/lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.
Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:
- amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
- domperidon, naloxegol;
- dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
- alfuzosine;
- PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
- ticagrelor;
- simvastatine;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
- oraal toegediend midazolam;
- colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.
Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, en verder (voor een klein deel) door CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Derhalve kan comedicatie met middelen die deze enzymen en transporters remmen, de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen.
In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine; gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.
Gebruik in combinatie met producten die emtricitabine bevatten wordt niet aanbevolen omdat zowel lamivudine als emtricitabine cytidine-analogen zijn, waardoor er kans is op intracellulaire interacties.
Vermijd chronisch gebruik van osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van dolutegravir/lamivudine en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) bij de mens. Bij de mens laten gegevens van > 4800 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) geen toegenomen kans op teratogene afwijkingen door tenofovirdisoproxil zien. Bij dieren eveneens geen aanwijzingen voor malformaties.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- en nucleotide-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumonderzoek controleren op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Dolutegravir, abacavir en lamivudine passeren de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie.
Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (ca. 700 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Abacavir en lamivudine: bij de mens op basis van > 1400 uitkomsten (> 5500 voor lamivudine) na blootstelling in het 1e trimester en > 1000 uitkomsten na blootstelling in het 2e en 3e trimester lijkt er geen sprake van een toegenomen kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit door abacavir of lamivudine.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan dolutegravir lager gedurende de laatste 2 trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%. Abacavir en lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; de klinische relevantie hiervan is onbekend.
Advies: Tijdens het 1e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van een dolutegravir-bevattend behandelregime versus het overschakelen op een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2e en 3e trimester dolutegravir/abacavir/lamivudine alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus.
Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de Cmin met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.
Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.
Zwangerschap
Dolutegravir en lamivudine passeren de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie.
Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (> 600 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Lamivudine: Het gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester) laat geen misvormend effect zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Bij gebruik van dolutegravir in een andere samenstelling is vastgesteld dat de blootstelling (AUC) aan dolutegravir significant lager is gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap. De werkzaamheid en veiligheid van deze combinatie tijdens de zwangerschap is niet onderzocht.
Advies: Tijdens het 1e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen naar een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2e en 3e trimester dolutegravir/lamivudine alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus. Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Vruchtbaarheid: Onvoldoende gegevens over effecten op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn geen effecten op de vruchtbaarheid gezien.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine, tenofovir). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Abacavir: Ja. Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding van dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling. Lamivudine: Ja, met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In het geval van dolutegravir wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, dolutegravir in kleine hoeveelheden (mediane verhouding dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling. Ja, lamivudine met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager is dan die in het serum van de moeder (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In geval van dolutegravir/lamivudine wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen van deze middelen bij de zuigeling.
Contra-indicaties
- Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialyse omdat er geen dosisverlaging mogelijk is met de combinatietablet;
- Als profylaxe voor blootstelling (PrEP): bij personen met een onbekende of positieve HIV-status.
Contra-indicaties
- Dragerschap van het HLA-B*5701-allel (abacavir);
- (Mogelijke) overgevoeligheidsreactie na eerder gebruik van abacavir of dolutegravir.
Zie voor (meer) contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Niet toepassen bij HIV-geïnfecteerde patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen én tevens een virusstam met de K65R-mutatie hebben. Er is melding gemaakt van een hoog percentage van virologisch falen en ontwikkeling van resistentie bij gebruik van tripel-nucleoside-therapie (therapie met 3 NRTI's), mogelijk kunnen dezelfde problemen worden waargenomen wanneer dit combinatiepreparaat wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog (NRTI).
Bij gebruik als profylaxe (PrEP) is dit combinatiepreparaat niet altijd effectief gebleken. Onbekend is hoeveel tijd moet verstrijken voordat de door PrEP geboden bescherming van kracht is. PrEP alleen gebruiken in combinatie met andere maatregelen ter preventie van HIV-transmissie zoals consistent en correct gebruik van condooms, regelmatig onderzoek naar andere SOA's, bekendheid van de HIV-1-status (de vereiste HIV-negatieve status regelmatig (bv. 1×/3 maanden) herbevestigen). In geval van klinische symptomen van een acute virusinfectie en vermoeden van recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 het gebruiken van PrEP gedurende één maand opschorten en de HIV-1-status opnieuw verifiëren voordat opnieuw wordt begonnen met het gebruik. Wijs de gebruiker van PrEP op het belang van therapietrouw voor de effectiviteit van PrEP om de kans op het oplopen van HIV-1 te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van PrEP is niet vastgesteld bij patiënten met een HBV- of HCV-infectie of bij een creatinineklaring < 60 ml/min.
Nierfunctie: Emtricitabine en tenofovir worden beide renaal geëlimineerd (door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie) en tenofovir is bovendien nefrotoxisch. Aandachtspunten:
- Toepassing als behandeling van HIV bij een creatinineklaring < 30 ml/min is gecontra-indiceerd, wees voorzichtig bij een licht of matig-ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 80 ml/min). Controleer de nierfunctie bij elke patiënt vóór het begin van de behandeling, na 2 tot 4 weken, 3 maanden én daarna om de 3 tot 6 maanden als er geen renale risicofactoren aanwezig zijn. Controleer vaker bij renale disfunctie in de voorgeschiedenis of met een pre-existent verhoogd risico op renale disfunctie, zoals bij het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Bij een serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l (volwassenen) of < 0,96 mmol/l (kinderen 12–18 jaar) of een creatinineklaring < 50 ml/min bij volwassenen de nierfunctie binnen 1 week opnieuw beoordelen, incl. bepaling kalium in bloed en glucose in bloed en urine. Voor de behandeling van een HIV-1-infectie bij een creatinineklaring van 30–49 ml/min het toedieningsinterval aanpassen, zie rubriek Dosering. Bij een serumfosfaatgehalte < 0,32 mmol/l of als de creatinineklaring afgenomen is tot < 50 ml/min tevens overwegen om de behandeling te onderbreken.
- Vóór het gebruik als pre-expositieprofylaxe (PrEP) de nierfunctie controleren, het gebruik van de profylaxe bij een creatinineklaring < 60 ml/min is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen. Indien al toegepast als profylaxe overwegen deze te onderbreken als de creatinineklaring daalt tot < 60 ml/min.
- Bij kinderen zijn er onzekerheden over de langetermijneffecten op de nieren; de reversibiliteit van nefrotoxiciteit van tenofovirdisoproxil na het staken van de behandeling is onvoldoende vastgesteld.
Leverziekten: Wees voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas), hepatitis (m.n. chronische hepatitis B of C), of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en -steatose (waaronder gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Na staken van de behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil bij een co-infectie met hepatitis B zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen; de patiënt gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek nauwlettend vervolgen. Bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt het staken van de behandeling afgeraden omdat exacerbatie van hepatitis kan leiden tot leverdecompensatie.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI), voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Voor aanvullende gegevens zie ook emtricitabine#waarschuwingen en tenofovirdisoproxil#waarschuwingen.
Onderzoeksgegevens
- Deze combinatie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen < 12 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
- Bij ouderen neemt de kans op een verminderde nierfunctie toe; daarom bij hen extra voorzichtig zijn.
- Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij matig-ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 30–49 ml/min) voor de behandeling van HIV en géén gegevens bij de (niet aanbevolen) toepassing als pre-expositieprofylaxe bij een dergelijke nierfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741; houd hier rekening mee bij bekende resistentie voor integraseremmers. Bij HIV met resistentie tegen integraseremmers niet behandelen met dit combinatiepreparaat; de hoeveelheid dolutegravir is te laag, tenzij voor volwassenen een extra tablet dolutegravir 50 mg los wordt gegeven met een interval van ca. 12 uur na de inname van dit combinatiepreparaat. Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij kinderen en zuigelingen bij wie het HIV resistent is voor integraseremmers.
Overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties door abacavir. Screen daarom vóór het beginnen van de behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie voor abacavir optreden. Een (ernstige) overgevoeligheidsreactie kan ook door dolutegravir veroorzaakt worden. Vrijwel altijd treedt bij een overgevoeligheidsreactie koorts en/of huiduitslag (maculopapuleus of urticarieel) op, maar die kan ook zonder deze symptomen optreden; andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire en/of constitutionele symptomen, soms orgaandisfunctie (waaronder ernstige leverreacties). Nauwkeurig iedere 2 weken controleren op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701 status) dit melden en staak de behandeling met dolutegravir/abacavir/lamivudine wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is; controleer ook de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Na het staken nooit meer opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties bij het eventueel hervatten van de behandeling. Al deze maatregelen gelden ook bij overgevoeligheid door dolutegravir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden, de behandeling onmiddellijk staken.
Leverziekten: Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever, toe; gebruik bij matige en ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande hepatitis B virusinfectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden.
Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of wanneer problemen worden ondervonden met het bewegen.
Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.
Onvoldoende onderzocht: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd ≥ 65 jaar. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 14 kg zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.
Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.
Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741.
Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever toe. Lamivudine is ook actief tegen het hepatitis B virus (HBV), behandeling met alleen lamivudine wordt in het algemeen echter niet gezien als een adequate behandeling van HBV, omdat de kans op ontwikkeling van resistentie groot is. Bij gebruik van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HBV is een extra antiviraal middel over het algemeen nodig; raadpleeg hiertoe de behandelrichtlijn(en). Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande HBV-infectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden; controleer gedurende enkele maanden na het staken van de behandeling de leverfunctie en markers voor HBV-replicatie.
Bij een verminderde nierfunctie neemt de spiegel van lamivudine toe. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine (in combinatie met zidovudine) ging een hogere blootstelling aan lamivudine (die 1,6–3,3× hoger is bij een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring van 30-49 ml/min t.o.v. bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min) gepaard met een toename van hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie), hoewel van het staken van de therapie vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Ook andere bijwerkingen in verband met lamivudine kunnen optreden (maag-darmstelsel- en leveraandoeningen). Aanbevolen wordt om bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) de dosering aan te passen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen, zie rubriek Dosering.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden, de behandeling onmiddellijk staken.
Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.
Controleer op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een NRTI en een NtRTI. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat.
Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en de kinetische gegevens, zie de afzonderlijke geneesmiddelteksten:
Eigenschappen
Anti-HIV-middel. Combinatie van een integraseremmer, ook wel 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; dolutegravir) en twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's; abacavir en lamivudine).
Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:
Eigenschappen
Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).
Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:
Eigenschappen
Combinatie van twee anti-HIV-middelen. Dolutegravir is een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Het remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.
Lamivudine is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel (dolutegravir en lamivudine). |
F | 80–85% (lamivudine, bij volwassenen), onbekend (dolutegravir). |
T max | onder nuchtere omstandigheden: ca. 2,5 uur (dolutegravir), ca. 1 uur (lamivudine). |
V d | 0,24–0,29 l/kg (dolutegravir), ca. 1,3 l/kg (lamivudine). |
Eiwitbinding | dolutegravir in hoge mate (> 99%). |
Metabolisering | dolutegravir primair in de lever, vnl. door glucuronidering via UGT1A1 en voor een klein deel via CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Lamivudine in beperkte mate in de lever (5–10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. |
Eliminatie | dolutegravir onveranderd met de feces (ca. 53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide); met de urine vnl. als metabolieten (ca. 32%). Door de hoge eiwitbinding is er geen significante eliminatie van dolutegravir door dialyse. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. |
T 1/2el | ca. 14 uur (dolutegravir), ca. 18–19 uur (lamivudine). |
T 1/2el | intracellulair lamivudinetrifosfaat: 16–19 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
dolutegravir/abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
dolutegravir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk