emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
dolutegravir/abacavir/lamivudine
Samenstelling
Stribild
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg, elvitegravir 150 mg en cobicistat 150 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Delstrigo
Bijlage 2
Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Triumeq
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 5 mg, abacavir (als sulfaat) 60 mg en lamivudine 30 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 50 mg, abacavir (als sulfaat) 600 mg en lamivudine 300 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Elvitegravir is een INSTI. De combinatiepreparaten emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat en emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat zijn echter geen eerste keus, omdat met cobicistat de kans op geneesmiddelinteracties toeneemt en omdat bictegravir- of dolutegravir-bevattende regimes een hogere barrière tegen resistentie hebben en overgedragen resistentie tegen deze middelen zeldzaam is. Deze combinatie kan niet gebruikt worden in de laatste twee trimesters van de zwangerschap, vanwege inadequate geneesmiddelspiegels. Deze combinatie komt daarom alleen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.
Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door hoge HIV-RNA-waarden en lage CD4-aantallen. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~ 1%).
Aan de vergoeding van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Dolutegravir/abacavir/lamivudine is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, zonder chronische HBV-co-infectie, en alléén bij HLA-B*5701-negatieve patiënten.
Aan de vergoeding van dolutegravir/abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij:
- volwassenen (≥ 18 jaar) die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen, of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen één van de drie antiretrovirale middelen in deze tablet;
- kinderen van 12–18 jaar met een lichaamsgewicht > 35 kg die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen één van de drie antiretrovirale middelen in deze tablet én die toxiciteit hebben doorgemaakt die het gebruik van andere regimes, die géén tenofovirdisoproxil bevatten, in de weg staan.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir, bij:
- volwassenen;
- kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg, als zij toxiciteiten hebben ondervonden die het gebruik van andere regimes die geen tenofovirdisoproxil bevatten, onmogelijk maken.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, bij volwassenen en kinderen vanaf 3 maanden en ≥ 6 kg lichaamsgewicht.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg
1 tablet 1×/dag.
Ouderen (≥ 65 jaar): er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een specifieke dosisaanbeveling kan worden gedaan; de standaarddosering kan voorzichtig worden toegepast, mits er geen sprake is van een verminderde nierfunctie.
Verminderde nierfunctie: De behandeling niet starten bij volwassenen met een creatinineklaring < 70 ml/min. De behandeling staken bij volwassenen de creatinineklaring < 50 ml/min daalt. Gebruik bij kinderen ≥ 12 jaar met een nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Zie voor meer informatie over het gebruik van Stribild en de nierfunctie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig; Stribild wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) omdat het hier niet bij is onderzocht.
Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 18 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg
Één tablet 1×/dag met of zonder voedsel.
Gebruik van matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (zoals bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl) de dosis doravirine verhogen naar 100 mg 2×/dag. Dit wordt bereikt door het toevoegen van één tablet doravirine 100 mg (als monotherapie) die met een interval van ca. 12 uur na het combinatiepreparaat moet worden ingenomen.
Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring onder deze waarde daalt en start de behandeling ook niet op bij een creatinineklaring < 50 ml/min. Bij een dergelijke nierfunctiestoornis moet de dosering van lamivudine en het toedieningsinterval van tenofovirdisoproxil te worden aangepast, hetgeen niet mogelijk is met de combinatie. Bij een creatinineklaring < 50 ml/min dus overstappen van de vaste naar een losse combinatie van de middelen voor dosisverlaging van lamivudine (de plasmaspiegel stijgt door een verminderde klaring) en aanpassing van het toedieningsinterval voor tenofovirdisoproxil (de blootstelling hieraan neemt toe); zie lamivudine, tenofovirdisoproxil en doravirine.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig met dit combinatiepreparaat bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van lamivudine bij gedecompenseerde leverziekte niet vastgesteld.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Toediening: Oraal in zijn geheel (zonder kauwen, breken, malen) innemen, met of zonder voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
De filmomhulde tablet en de dispergeerbare tablet zijn niet onderling uitwisselbaar; de biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vergelijkbaar.
HIV-infectie
Volwassenen en kinderen ≥ 25 kg
1 filmomhulde tablet van 50/600/300 mg 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste HIV-proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef 1 extra filmomhulde tablet dolutegravir van 50 mg ca. 12 uur na de inname van Triumeq.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, overschakelen op de afzonderlijke preparaten.
Kinderen 20–25 kg
6 dispergeerbare tabletten van 5/60/30 mg 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef een extra dosis dolutegravir van 30 mg (6 dispergeerbare tabletten) of één 50 mg filmomhulde tablet, ca. 12 uur na de inname van Triumeq.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, schakel dan over op de afzonderlijke preparaten.
Kinderen 14–19 kg
5 dispergeerbare tabletten van 5/60/30 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef een extra dosis dolutegravir van 25 mg met behulp van de dispergeerbare tabletten, ca. 12 uur na de inname van Triumeq.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, schakelen dan over op de afzonderlijke preparaten.
Kinderen 10–13 kg
4 dispergeerbare tabletten van 5/60/30 mg 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef een extra dosis dolutegravir van 20 mg met behulp van de dispergeerbare tabletten, ca. 12 uur na de inname van Triumeq.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, schakelen dan over op de afzonderlijke preparaten.
Kinderen 6-9 kg
3 dispergeerbare tabletten van 5/60/30 mg 1×/dag.
Bij comedicatie met etravirine (zonder gebooste proteaseremmer), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid: geef een extra dosis dolutegravir van 15 mg met behulp van de dispergeerbare tabletten, ca. 12 uur na de inname van Triumeq.
Als andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, schakelen dan over op de afzonderlijke preparaten.
Ouderen (≥ 65 jaar): Geen dosisaanpassing nodig, let echter op afname van de nierfunctie en verandering in hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie
- Bij volwassenen en kinderen ≥ 25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine (t.g.v. afname van de klaring). Bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, de blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk (factor 1,6–3,3×) verhoogd bij een creatinineklaring die aanhoudend tussen 30 en 49 ml/min ligt; controleer op bijwerkingen die in verband staan met lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, de behandeling met dit combinatiepreparaat staken; pas de dosering lamidivudine aan (stel de behandeling in met de afzonderlijke bestanddelen).
- Bij kinderen 6–25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is nauwkeurige controle vereist, waar mogelijk incl. controle van de abacavir plasmaconcentratie. Vanwege gebrek aan gegevens wordt toepassing niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7), tenzij strikt noodzakelijk.
Vergeten dosis: Deze alsnog innemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, de gemiste dosis niet meer innemen en verder gaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening
- De filmomhulde tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.
- De dispergeerbare tabletten volledig dispergeren in 20 ml drinkwater (bij gebruik van 4, 5 of 6 tabletten) of 15 ml (bij gebruik van 3 tabletten). Innemen binnen 30 minuten na bereiding, met of zonder voedsel, .
- Gebruik als voor kinderen de meegeleverde maatbeker niet geschikt is, een spuit met een geschikt volume.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid, asthenie. Hypofosfatemie. Verhoogd creatinekinase.
Vaak (1–10%): allergische reactie, jeuk, urticaria, huiduitslag (vesiculobulleus, pustuleus of maculopapuleus), toegenomen pigmentatie. Vermoeidheid. Slapeloosheid, ongewone dromen. Dyspepsie, buikpijn, flatulentie, obstipatie, verhoogde amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegel. Verminderde eetlust, hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Verhoogde transaminasenwaarden, hyperbilirubinemie. Neutropenie. Verhoogde creatininespiegel in het bloed. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1–1%): angio-oedeem. Pancreatitis. Spierzwakte, rabdomyolyse. Depressie, suïcidale gedachten en zelfmoordpoging (bij depressie of een andere psychische stoornis in de anamnese). Anemie. Hypokaliëmie. Proteïnurie, proximale tubulopathie (zoals syndroom van Fanconi), nierfalen.
Zelden (0,01–0,1%): lactaatacidose. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (met botpijn). Nefritis (incl. interstitiële nefritis), acute tubulaire necrose, nefrogene diabetes insipidus.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, insulineresistentie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bij kinderen komen de volgende bijwerkingen van emtricitabine met een hogere frequentie voor: anemie (9,5%) en huidverkleuring (ca. 32%), van tenofovirdisoproxil wordt bij deze populatie vaker proximale tubulopathie gezien.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoesten, nasale symptomen. Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Abnormale dromen, slapeloosheid, (andere) slaapstoornis. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Alopecia, huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Koorts, vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde. Afname van de botmineraaldichtheid.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Pancreatitis. Verhoogde creatininewaarde, proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi). Spierpijn, gewrichtspijn, rabdomyolyse en spierzwakte (beide uitsluitend als gevolg van proximale tubulopathie). Jeuk. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie. Malaise, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, amylase, lipase. Verlaagd hemoglobinegehalte.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Rectale tenesmus. Acuut verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (acuut) nierfalen, acute tubulusnecrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus, andere nieraandoening. Skeletspierpijn, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt soms bij aan fracturen), myopathie. Pijn (o.a. op de borst), koude rillingen, dorst. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hepatische steatose, hepatitis. Lactaatacidose. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarde CK in bloed.
Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erytroblastopenie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties. Hoesten. Dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, buikpijn, flatulentie. Anorexie. Asthenie, koorts, malaise. Duizeligheid, slaperigheid, lethargie. Depressie, angst, slaapstoornis, abnormale dromen, nachtmerrie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Gewrichtspijn, spieraandoeningen (incl. spierpijn). Stijging ALAT en/of ASAT-waarden, verhoogde creatinekinase(CK)-waarde. Toename lichaamsgewicht.
Soms (0,1-1%): hepatitis. Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten), paniekaanval. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hypertriglyceridemie, hyperglykemie.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Verhoogde bilirubine-waarde (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden), stijging amylasewaarde.
Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. Lactaatacidose. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN). Aplastische anemie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij gebruik van NRTI's (m.n. zidovudine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan samenhangen met pancreatitis, lever- of nierfalen.
Naast deze bijwerkingen zijn nog andere mogelijk, zie:
Interacties
Stribild® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A of CYP2D6 gemetaboliseerd worden of die substraat zijn van Pgp, OATP1B1 of -1B3 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen, waardoor hun therapeutisch effect en bijwerkingen worden versterkt en/of verlengd. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met actieve metabolieten die door CYP3A worden gevormd, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metabolieten.
Zie voor de interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Delstrigo® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Doravirine is substraat voor CYP3A4. Gecontra-indiceerd, volgens de fabrikant, is het gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A, vanwege naar verwachting een sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Dit combinatiepreparaat niet innemen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir, lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zie rubriek Doseringen), omdat dan, in sommige gevallen, een extra tablet dolutegravir benodigd is. Combinatie met middelen die emtricitabine bevatten wordt niet aanbevolen omdat zowel lamivudine als emtricitabine cytidine-analoga zijn, waardoor er bijvoorbeeld een risico is op intracellulaire interacties.
Dolutegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1, ook wel UGT1A1. Het is ook substraat voor UGT1A3, -1A9, CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen of induceren, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir beïnvloeden.
In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine; gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.
Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT2B7 en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening met UGT-induceerders (rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of UGT-remmers (valproïnezuur) of van middelen die ook geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase kan de blootstelling aan abacavir veranderen.
In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).
In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn onbekend.
Als dit combinatiepreparaat zonder voedsel wordt ingenomen dan kunnen voedingssupplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium alleen ingenomen worden tot 6 uur ervoor, óf 2 uur erna. Met voedsel kunnen ze gelijktijdig worden ingenomen.
Antacida met magnesium of aluminium kunnen alleen ingenomen worden tot 6 uur voor óf 2 uur na inname van dit combinatiepreparaat.
Gelijktijdig gebruik van metformine met dolutegravir doet de blootstelling aan en piekconcentratie van metformine toenemen. Overweeg een dosisaanpassing van metformine bij het starten en staken van het gelijktijdig gebruik. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie is er bij gelijktijdig gebruik van metformine een verhoogd risico op lactaatacidose ten gevolge van de verhoogde concentratie van metformine; overweeg een dosisaanpassing van metformine.
Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.
De intracellulaire fosforylering van cladribine wordt in vitro geremd door lamivudine; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen omdat dit mogelijk de werkzaamheid van cladribine kan verminderen.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van dolutegravir/abacavir/lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Let op: In de laatste twee trimesters van de zwangerschap dalen de plasmaconcentraties van elvitegravir (afname C24 met 81–89%) en van cobicistat (dit dient ter versterking elvitegravir; afname C24 60–76%), door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Er zijn tot nu toe geen gevallen van HIV-1-transmissie van moeder op kind bekend. Echter, door deze daling is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor mogelijk ook op overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) bij gebruik van Stribild®. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4500 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester). Met tenofovirdisoproxil is ruime ervaring, hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Start geen behandeling met Stribild® gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime. Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Stribild® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Cobicistat kan een interactie geven met diverse orale anticonceptiva, waaronder ethinylestradiol (verlaagde plasmaconcentratie) en drospirenon (kans op hyperkaliëmie). Gebruik hierbij derhalve óf een hormonaal anticonceptivum dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat of drospirenon als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen. Controleer bij comedicatie met drospirenon op hyperkaliëmie.
Zwangerschap
Doravirine passeert de placenta (bij dieren), ook lamivudine passeert de placenta, van tenofovirdisoproxil is dit onbekend.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over het gebruik van doravirine tijdens de zwangerschap. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Bij de mens blijkt uit > 4800 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1e trimester) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over het effect van dit combinatiepreparaat op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gezien van de individuele stoffen in supratherapeutische doseringen.
Zwangerschap
Dolutegravir, abacavir en lamivudine passeren de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie.
Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) (ca. 850 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir in het 1e trimester) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Abacavir en lamivudine: bij de mens op basis van > 1450 uitkomsten (> 5600 voor lamivudine) in het APR na blootstelling in het 1e trimester en > 1000 uitkomsten na blootstelling in het 2e en 3e trimester lijkt er geen sprake van een toegenomen kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit door abacavir of lamivudine.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan dolutegravir lager gedurende de laatste 2 trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%. Abacavir en lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; de klinische relevantie hiervan is onbekend.
Advies: Tijdens het 1e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van een dolutegravir-bevattend behandelregime versus het overschakelen op een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2e en 3e trimester dolutegravir/abacavir/lamivudine alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus.
Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine, tenofovirdisoproxil), onbekend (elvitegravir, cobicistat). Bij dieren gaan elvitegravir en cobicistat over in de moedermelk.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Doravirine: onbekend. Ja, bij dieren. Lamivudine: Ja, de resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie van lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Ook tenofovir wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Abacavir: Ja. Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding van dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling. Lamivudine: Ja, met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In het geval van dolutegravir wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.
Contra-indicaties
- Na het staken van de behandeling wegens nefrotoxiciteit bij eerder gebruik van tenofovir.
Contra-indicaties
- Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A.
Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Dragerschap van het HLA-B*5701-allel (abacavir);
- (Mogelijke) overgevoeligheidsreactie na eerder gebruik van abacavir of dolutegravir.
Zie voor (meer) contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de nierfunctie vóór het beginnen van de behandeling middels de creatinineklaring evenals de hoeveelheid glucose en eiwit in de urine. De behandeling bij volwassenen niet beginnen als de creatinineklaring < 70 ml/min is; bij een creatinineklaring van 70–90 ml/min alleen starten na zorgvuldige overweging. Start deze combinatie niet bij kinderen met een nierfunctiestoornis; wanneer deze zich tijdens de behandeling ontwikkelt de behandeling met Stribild® staken. Tijdens de behandeling gedurende het eerste jaar elke 4 weken de creatinineklaring, het serumfosfaatgehalte, glucose en eiwit in de urine bepalen, daarna elke 3 maanden. Bij risicofactoren voor een nierfunctiestoornis frequentere controle overwegen; bij (noodzakelijke) combinatie met andere nefrotoxische geneesmiddelen wekelijks blijven controleren. Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijging van de serumcreatininewaarde veroorzaken; bij stijging van > 26,5 micromol/l (0,3 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde nauwlettend controleren op niertoxiciteit. Als het serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l (volw.) of < 0,96 mmol/l (kinderen) is of de creatinineklaring bij volwassenen < 70 ml/min, de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordelen, inclusief het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en het glucosegehalte in de urine; bij volwassenen bij een creatinineklaring < 70 ml/min alleen na zorgvuldige overweging doorbehandelen (bij kinderen de behandeling staken bij het ontstaan van een nierfunctiestoornis). Staak de therapie bij volwassenen bij een creatinineklaring < 50 ml/min (omdat de vereiste dosisaanpassingen niet mogelijk zijn bij deze combinatietablet) of bij een serumfosfaatgehalte < 0,32 mmol/l. Bij kinderen bestaat er onzekerheid over de langetermijngevolgen met betrekking tot nefrotoxiciteit; de reversibiliteit ervan is onvoldoende vastgesteld.
Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Bij co-infectie met hepatitis B of C is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij een co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en daarnaast bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Voor de behandeling van een vruchtbare vrouw zie ook de rubriek Zwangerschap.
Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- een andere significante onderliggende leveraandoening;
- ouderen > 65 jaar;
- kinderen < 12 jaar;
- kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht < 35 kg.
Waarschuwingen en voorzorgen
Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover onder het kopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Controleer alle patiënten voor aanvang van de antiretrovirale behandeling op aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV). Na het staken van een behandeling met lamivudine of tenofovir bij een co-infectie met HBV zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis waargenomen (met o.a. leverdecompensatie en leverfalen); controleer dergelijke patiënten nauwlettend gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek. Een behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn, in het bijzonder bij een leveraandoening in een gevorderd stadium of bij cirrose.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Een verminderde nierfunctie is gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi. Aandachtspunten:
- Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie (serumcreatinine) en bij risico op nierdisfunctie ook het serumfosfaat, glucose en eiwit in de urine; herhaal dit wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling. Controleer frequent(er) bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis.
- Bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min de behandeling met dit combinatiepreparaat staken (zie rubriek Doseringen).
- Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, kan dit duiden op een proximale tubulopathie en is er grond voor evaluatie van de nierfunctie.
- Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks staken van tenofovirdisoproxil.
- Vermijd dit combinatiepreparaat bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (bv. hoog gedoseerde of meervoudige NSAID's), vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierfalen.
Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741; houd hier rekening mee bij bekende resistentie voor integraseremmers. Bij HIV met resistentie tegen integraseremmers niet behandelen met dit combinatiepreparaat; de hoeveelheid dolutegravir is te laag, tenzij voor volwassenen een extra tablet dolutegravir 50 mg los wordt gegeven met een interval van ca. 12 uur na de inname van dit combinatiepreparaat. Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij kinderen en zuigelingen bij wie het HIV resistent is voor integraseremmers.
Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans (48–61%) lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties door abacavir. Screen daarom vóór aanvang van deze behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn en bij patiënten die bij eerder gebruik geen allergische reactie vertoonden kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie door abacavir optreden (0–4%). Een (ernstige) overgevoeligheidsreactie kan ook door dolutegravir veroorzaakt worden. Vrijwel altijd treedt bij een overgevoeligheidsreactie koorts en/of huiduitslag (maculopapuleus of urticarieel) op, maar die kan ook zonder deze symptomen optreden; andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire en/of constitutionele symptomen, soms met orgaandisfunctie (waaronder ernstige leverreacties). Controleer iedere 2 weken nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701 status) dit melden en staak de behandeling met dolutegravir/abacavir/lamivudine als een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is; controleer ook de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Na het staken nooit meer opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties bij het eventueel hervatten van de behandeling. Al deze maatregelen gelden ook bij overgevoeligheid door dolutegravir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden, de behandeling onmiddellijk staken.
Leverziekten: Bij een al bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever, toe; gebruik bij matige en ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande hepatitis B virusinfectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden.
Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of wanneer problemen worden ondervonden met het bewegen.
Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.
Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.
Onvoldoende onderzocht: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd ≥ 65 jaar. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 6 kg en/of jonger dan 3 maanden zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Therapie
Emtricitabine en tenofovirdisoproxil kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is niet bekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Elvitegravir en cobicistat zijn in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat zij in significante mate worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Stribild contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofovirdisoproxil, respectievelijk), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A4-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine en tenofovirdisoproxil zijn prodrugs. Emtricitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofovirdisoproxil wordt, na absorptie, snel door plasma-esterasen omgezet tot tenofovir, dat verder intracellulair (bv. in lymfocyten) gefosforyleerd wordt tot de werkzame stof tenofovirdifosfaat.
Kinetische gegevens
Resorptie | is voor tenofovirdisoproxil en elvitegravir hoger bij inname met een lichte of vetrijke maaltijd. |
T max | ca. 3 uur (emtricitabine), 1–2 uur (tenofovirdisoproxil), 4 uur (elvitegravir), 3 uur (cobicistat). |
V d | ca. 0,02 l/kg (emtricitabine), 0,01 l/kg (tenofovirdisoproxil). |
Overig | emtricitabine en tenofovirdisoproxil worden uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. |
Overig | In de laatste twee trimesters van de zwangerschap wordt een afname van de plasmaconcentratie gezien van elvitegravir (afname C24 met 81–89%) en van cobicistat (afname C24 60–76%), dit door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap. |
Eiwitbinding | 98–99% (elvitegravir), 97–98% (cobicistat). |
Metabolisering | van emtricitabine in beperkte mate door oxidatie en conjugatie. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. In de lever door o.a. CYP3A (elvitegravir, cobicistat) en CYP2D6 (cobicistat). |
Eliminatie | van emtricitabine vnl. met de nieren, grotendeels onveranderd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Tenofovirdisoproxil vnl. met de nieren door glomerulaire filtratie en actief tubulair transport door OAT1, grotendeels onveranderd. Zowel cobicistat als elvitegravir vnl. met de feces, onveranderd en als metabolieten. Hemodialyse verwijdert ca. 30% van de dosis emtricitabine gedurende een dialyse van 3 uur. Tenofovirdisoproxil wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). |
T 1/2el | ca. 10 uur (emtricitabine); 12–18 uur (tenofovirdisoproxil); 13 uur (elvitegravir); 3,5 uur (cobicistat). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine)
Lamivudine (= 3TC) is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Het is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging. Lamivudine is daarnaast ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV), het werkingsmechanisme hierbij berust op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Tenofovirdisproxil is een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt op zijn beurt omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase (en ook HBV-polymerase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.
Kinetische gegevens
T max | 2 uur. |
V d | ca. 0,86 l/kg (doravirine). |
Metabolisering | doravirine vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | doravirine vooral door metabolisering in de lever; slechts in geringe mate onveranderd via de gal en urine. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. Tenofovir onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 4 uur hemodialyse). Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse. |
T 1/2el | ca. 15 uur (doravirine), ca. 5-7 uur (lamivudine), ca. 12-18 uur (tenofovir). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Anti-HIV-middel. Combinatie van dolutegravir, een integraseremmer, ook wel 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI) en abacavir en lamivudine, twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).
Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:
Groepsinformatie
emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk
Groepsinformatie
dolutegravir/abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.
- abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
- abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
- bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
- darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
- darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
- dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
- dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
- doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
- emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
- emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
- lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
- lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk