Samenstelling
Emthexate PF (als Na-zout) Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- Flacon 2 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- Flacon 2 ml, 20 ml, 40 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- Flacon 10 ml, 50 ml
Methotrexaat Injectie-/infusievloeistof (als Na-zout) Accord Healthcare bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- Flacon 5 ml, 10 ml, 50 ml
Bevat tevens: natrium 194 mg (= 8436 mmol) per 1800 mg.
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- Flacon 2 ml, 20 ml, 40 ml
Bevat tevens: natrium 346 mg (= 15033 mmol) per 1800 mg.
Methotrexaat Tabletten (als Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 2,5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Lynparza XGVS AstraZeneca bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van borstkanker en hoofd-halstumoren staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn, met de plaats van methotrexaat daarbij.
Advies
Zie voor adviezen van commissie BOM over olaparib bij de verschillende indicaties de website van nvmo.org/bom (onder olaparib).
Zie voor de behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom, borstkanker, pancreascarcinoom en prostaatcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
- Behandeling van choriocarcinoom, chorioadenoma destruens en mola hydatidosa:
- als monotherapie bij trofoblasttumoren met laag risico;
- in combinatietherapie bij trofoblasttumoren met hoog risico;
- als profylaxe bij mola hydatidosa na evacuatie van de uterus.
- Als adjuvante therapie bij gevorderd mammacarcinoom.
- Acute lymfatische leukemie (ALL).
- Non-Hodgkin-lymfoom (waaronder Burkitt-lymfoom).
- Cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoides.
- Osteosarcoom.
- Vergevorderde stadia van hoofd-halstumoren.
- Invasieve blaastumoren.
Indicaties
Ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom
- als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met platinagevoelig recidief van hooggradig sereus epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die een volledige of partiële respons vertoont op chemotherapie die platina bevat.
- als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met gevorderd (FIGO stadia III en IV), BRCA1/2-gemuteerd (kiembaan en/of somatisch) hooggradig epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die een volledige of partiële respons vertoont na voltooien van eerstelijns chemotherapie die platina bevat.
- als combinatietherapie met bevacizumab voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met gevorderd (FIGO stadia III en IV) hooggradig epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die een volledige of partiële respons vertoont na voltooien van eerstelijns chemotherapie die platina bevat én bij wie het carcinoom geassocieerd is met een positieve homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status door een BRCA1/2-mutatie en/of genomische instabiliteit.
HER-negatief mammacarcinoom
- als monotherapie of in combinatie met endocriene therapie voor de adjuvante behandeling van volwassenen met kiembaan BRCA1/2-mutaties, met HER2-negatief, hoog-risico mammacarcinoom in een vroeg stadium en die eerder behandeld zijn met neoadjuvante of adjuvante chemotherapie.
- als monotherapie bij HER2-negatief lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom bij volwassenen met kiembaan BRCA1/2-mutaties, die eerder zijn behandeld met een antracycline en een taxaan in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting tenzij zij niet in aanmerking kwamen voor deze behandeling. Bij hormoonreceptor (HR)-positief mammacarcinoom moet eerst progressie vertoond zijn tijdens of na eerdere endocriene therapie, tenzij deze therapie niet in aanmerking kwam.
Adenocarcinoom van de pancreas
- onderhoudsbehandeling van gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas als monotherapie bij volwassenen met kiembaan BRCA1/2-mutaties, zonder vertoonde progressie na een minimale eerstelijns chemotherapie van 16 weken platinabevattende therapie binnen een eerstelijns chemotherapie regime.
Gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom (mCRPC)
- als monotherapie voor de behandeling van volwassenen met mCRPC en BRCA1/2-mutaties (kiembaan en/of somatisch) die progressie hebben vertoond na eerdere behandeling met een nieuw hormonaal middel
- in combinatie met abirateron en prednison of prednisolon voor volwassenen met mCRPC, bij wie chemotherapie niet klinisch geïndiceerd is.
Endometriumcarcinoom
- in combinatie met durvalumab voor de onderhoudsbehandeling van primair gevorderd of recidiverend 'mismatch-repair'-proficiënt (pMMR) endometriumcarcinoom, bij volwassenen bij wie geen ziekteprogressie optrad bij de eerstelijnsbehandeling met durvalumab in combinatie met carboplatine en paclitaxel.
Doseringen
De dosering en de wijze van doseren van methotrexaat verschilt aanzienlijk afhankelijk van de indicatie en de eventuele combinatieschema's die worden toegepast. Daarom wordt hier volstaan met alleen algemene richtlijnen. Voor de precieze doseringen wordt verwezen naar de betreffende behandelprotocollen; dit geldt eveneens voor het gebruik bij kinderen.
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat van tdm-monografie.org.
Specificeer (indien van toepassing) de dag van inname op het voorschrift.
Zorg in verband met de nierfunctie voor een adequate hydratie, diurese en alkalinisering van de urine.
Algemene richtlijn
Volwassenen
Lage dosis-therapie: i.v. of i.m. 15–50 mg/m² lichaamsoppervlak per week in één of meer doses. Bij hoofd-halstumoren 40–60 mg/m² eenmaal per week als i.v.-bolusinjectie. Oraal als tablet worden doses doorgaans tot 30 mg/m² gegeven; de dosis kan dagelijks, wekelijks of in een bepaald schema worden gegeven.
Intermediaire dosis-therapie: i.v. 100–1000 mg/m² lichaamsoppervlak als een enkele dosis, veelal in combinatietherapie volgens een schema. Bij invasieve blaastumoren kan 100–200 mg/m² worden gebruikt. Calciumfolinaat-rescue kan nodig zijn.
Hoge dosis-therapie: i.v. ≥ 1000 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend over een periode van 24 uur en gevolgd door calciumfolinaat-rescue. Ook hier wordt methotrexaat veelal in combinatietherapie volgens een schema gegeven.
Ouderen: overweeg een lagere dosering vanwege de lagere folaatreserves en een eventuele verminderde nier- of leverfunctie. Controleer nauwlettend op vroege tekenen van toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring 20 tot 50 ml/min: 50% van de dosis geven. Bij een creatinineklaring < 20 ml/min is gebruik van methotrexaat gecontra-indiceerd. Sommige fabrikanten adviseren methotrexaat niet te gebruiken bij een creatinineklaring < 60 ml/min.
Verminderde leverfunctie: wees zeer voorzichtig bij een significante bestaande of vroegere leverziekte (vooral indien veroorzaakt door alcohol). Overweeg de dosis te verlagen of de behandeling te staken als de leverenzymwaarden continu verhoogd zijn. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l.
Pathologische vochtophoping (pleura-effusie, ascites): overweeg een dosisverlaging of staken van de behandeling; de halfwaardetijd van methotrexaat kan met een factor vier verlengd zijn.
Toediening: methotrexaat kan oraal (tablet), i.v of i.m. worden toegediend, afhankelijk van de indicatie en de eventuele combinatieschema's die worden toegepast. Zie voor de juiste toedieningswijze de betreffende behandelprotocollen. Voor de intrathecale toedieningen (bij acute lymfatische leukemie, leukemische meningitis en non-Hodgkinlymfoom) wordt verwezen naar de betreffende behandelprotocollen. Methotrexaat 100 mg/ml van Accord® mag niet worden gebruikt voor intrathecale toediening.
Doseringen
Indien gespecificeerd voor de betreffende indicatie, vóór aanvang van de behandeling de BRCA-mutatie (kiembaan of tumor) en/of genomische stabiliteit of pMMR-status van de tumor vaststellen op basis van een gevalideerde analysemethode in een ervaren laboratorium.
Ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, HER-negatief mammacarcinoom, adenocarcinoom van de pancreas, mCRPC
Volwassenen
Mono- of combinatietherapie: 300 mg 2×/dag.
Bij platinasensitief recidief hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom met een volledige of partiële respons op platinabevattende chemotherapie, de behandeling niet later dan 8 weken na de laatste dosis platina-bevattende chemotherapie beginnen.
In combinatie met bevacizumab is de dosis bevacizumab 15 mg/kg 1× per 3 weken. Zie voor de doses van de andere combinaties de afzonderlijke geneesmiddelteksten (zoals abirateron of durvalumab).
Behandelduur: bij HER2-negatief hoog-risico mammacarcinoom in een vroeg stadium maximaal 1 jaar behandelen. Voor de overige indicaties de behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optreedt. Indien bij eerstelijns onderhoudsbehandeling van ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom (als mono- of combinatietherapie) na 2 jaar behandelen er géén radiologisch bewijs is van ziekte, dan de behandeling staken.
Ouderen (> 75 j.): er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.
Verminderde nierfunctie: bij een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 51–80 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 31–50 ml/min) 200 mg 2×/dag. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie of bij eindstadium nierziekte (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) wordt niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Onderzoeksgegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseringsadvies gegeven worden bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) vanwege onvoldoende gegevens.
Combineren met matige tot sterke CYP3A4-remmers wordt niet aanbevolen. Indien noodzakelijk: bij matig-sterke remmers: 150 mg 2×/dag; bij sterke remmers: 150 mg 2×/dagóf 100 mg 2×/dag.
Om hogere CTCAE-graad bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, diarree en anemie onder controle te krijgen, overwegen om de behandeling te onderbreken en/of de dosis te verlagen. De dosis kan worden verlaagd tot 250 mg 2×/dag en zo nodig verder tot 200 mg 2×/dag.
Bij het missen van een dosis de volgende normale dosis op het geplande tijdstip innemen.
Toediening: de tabletten in hun geheel (zonder kauwen, fijnmalen of oplossen) innemen met wat water; er geen rekening gehouden te worden met de maaltijden.
Bijwerkingen
De frequentie en ernst van de bijwerkingen hangen af van de toegediende dosering, de duur van de blootstelling en de wijze van toediening. De meeste bijwerkingen zijn reversibel als ze in een vroeg stadium worden opgemerkt.
Zeer vaak (> 10%): ontsteking en ulceraties van het slijmvlies van mond en keel (vooral tijdens de eerste 24–48 uur na toediening), misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn. Hoofdpijn, vertigo. Alopecia. Anorexie. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) en bilirubine. Leukopenie.
Vaak (1–10%): infecties. Pulmonale complicaties (incl. sterfte) door interstitiële alveolitis/pneumonitis (ongeacht dosering en duur van de behandeling). Diarree (vooral tijdens de eerste 24–48 uur na toediening), Herpes zoster. Vermoeidheid, sufheid. Jeuk, erytheem, huiduitslag, fotosensibilisatie. Trombocytopenie, anemie.
Soms (0,1-1%): opportunistische infecties (incl. met fataal verloop). Ernstige allergische reacties inclusief anafylactische shock, anafylactoïde reacties, (allergische) vasculitis. Longfibrose. Gastro-intestinale bloedingen en ulcera. Pancreatitis. Levercirrose, leverfibrose, leversteatose. Verwardheid, depressie, convulsie, acute encefalopathie (bij i.v.-toediening). Urticaria, pigmentatie van de huid, gordelroos, herpetiforme uitslag van de huid, plaque psoriasis, ernstige toxische reacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Ontsteking en ulceratie van de blaas, dysurie, hematurie. Ontsteking en ulceratie van de vagina. Osteoporose, myalgie, artralgie. Lymfoom (bij lage dosering). Diabetes mellitus. Agranulocytose, pancytopenie, gestoorde hematopoëse. Daling serumalbumine.
Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, harttamponade, pericard-effusie. Hypotensie, trombo-embolische complicaties zoals longembolie, CVA, diep-veneuze trombose, trombose van de vena centralis retinae, tromboflebitis. Apneu, bronchiaal astma, hoest, faryngitis. Acute hepatitis, hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie. Stemmingsstoornis, spraakstoornis (incl. afasie), parese, myelopathie. Visusstoornis, wazig zien. Gingivitis, enteritis, melena, malabsorptie. Acne, petechiën, ecchymosen, erythemateuze uitslag, erythema multiforme, huidulceratie, pigmentveranderingen van de nagels. Stressfractuur. Megaloblastaire anemie. Verhoogde serumspiegels van stikstof, ureum en creatinine.
Zeer zelden (< 0,01%): , infectie door cytomegalovirus, sepsis. Tumorlysissyndroom. Pneumonie (waaronder die met Pneumocystis jirovecii), pleura-effusie, dyspneu, COPD. Hematemese, toxisch megacolon. Reactivering HBV of HCV, acute leverdegeneratie. Meningisme, acute aseptische meningitis, myasthenie, spierzwakte, pijn of paresthesie van extremiteiten, smaakstoornis. Slapeloosheid, cognitieve disfunctie. Waterige ogen, conjunctivitis, blefaritis, periorbitaal oedeem, fotofobie, retinopathie, voorbijgaande blindheid. Furunculose, teleangiëctasieën, acute paronychia. Koorts, slechte wondheling. Verlies van libido, erectiestoornis, reversibele oligospermie, gynaecomastie, verstoorde menstruatie, vaginale afscheiding, reversibele onvruchtbaarheid. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, neutropenie, eosinofilie, hypogammaglobulinemie, lymfadenopathie, (gedeeltelijk reversibele) lymfoproliferatieve aandoeningen (mogelijk met osteonecrose van de kaak). Proteïnurie.
Verder zijn gemeld: acuut longoedeem, hersenoedeem. Bloedingen, hematoom, pulmonale alveolaire hemorragie. Psychose. Gedissemineerde infecties van de huid en onderhuid met Herpes simplex, nocardiose, histoplasmose, allergische vasculitis, hidradenitis, huidschilfering, exfoliatieve dermatitis, huidnecrose, injectieplaatsnecrose. Petechiën. Herpes simplexhepatitis, leverinsufficiëntie, metabole stoornis. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie.
Kinderen: met een onverwacht hoge frequentie is gegeneraliseerde of focale epilepsie waargenomen bij intermediaire i.v.-dosis (1 g/m²) bij de indicatie acute lymfatische leukemie. Bij beeldvorming zijn daarbij leuko-encefalopathie en/of microangiopathische verkalkingen gezien.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie. Hoest, dyspneu. Vermoeidheid (waaronder asthenie). Neutropenie, leukopenie, anemie.
Vaak (1-10%): stomatitis, bovenbuikpijn. Veneuze trombo-embolie. Huiduitslag (o.a. erythemateus, papuleus, maculopapuleus, exfoliatief). Lymfopenie, trombocytopenie. Stijging transaminasewaarden. Stijging serumcreatininespiegel. Zuivere rodebloedcelaplasie (PRCA, gemeld in combinatie met durvalumab).
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, dermatitis (allergisch, exfoliatief), geneesmiddelovergevoeligheid. Stijging gemiddeld corpusculair volume (MCV). Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem, erythema nodosum.
Verder zijn gemeld: pneumonitis (in enkele gevallen fataal), m.n. bij predisponerende factoren (een onderliggende longziekte incl. maligniteit en/of metastasen in de longen, een voorgeschiedenis van roken en/of eerdere chemotherapie en radiotherapie). Geneesmiddelgeïnduceerde leverschade.
Interacties
Gelijktijdige vaccinatie met levend virus is gecontra–indiceerd.
Foliumzuur kan de effectiviteit van methotrexaat verminderen (denk ook aan multivitaminepreparaten). Foliumzuurdeficiëntie kan de toxiciteit doen toenemen; wees uiterst voorzichtig bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie of gelijktijdig gebruik van middelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, zoals sulfonamiden en trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol).
Niet gelijktijdig gebruiken met potentieel hepatotoxische middelen (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden) tenzij strikt noodzakelijk en gebruik van alcohol vermijden.
De concentratie van methotrexaat kan door interactie met andere geneesmiddelen via verschillende mechanismen verhogen. Zo kunnen NSAID's en andere zwakke organische zuren zoals salicylaten, lisdiuretica, penicillines en protonpompremmers de uitscheiding van methotrexaat via de nieren vertragen, waardoor de toxische grens eerder bereikt kan worden. Wees vooral voorzichtig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Combinatie met een NSAID kan alleen worden toegepast bij lage doses methotrexaat (< 10 mg/week) onder monitoring van de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT en nierfunctie). Gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en trimethoprim vermijden in verband met meer kans op beenmergdepressie door een verhoogde methotrexaatspiegel. Ook antibiotica zoals penicillinen, sulfonamiden en ciprofloxacine kunnen de nierklaring van methotrexaat verminderen. Ook levetiracetam en tenofovirdisoproxil verhogen de concentratie van methotrexaat.
Methotrexaat en ciclosporine verhogen elkaars bloedspiegel.
Methotrexaat kan de bloedspiegel van anti-epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, valproïnezuur) verlagen.
Methotrexaat versterkt de werking van vitamine K-antagonisten.
Combinatie van methotrexaat en radiotherapie vergroot de kans op necrose van weke delen en osteonecrose. Ook verergert radiotherapie huidverbranding door zonlicht.
Vermijd gelijktijdig gebruik met andere hematotoxische middelen (zoals metamizol) omdat de kans op hematotoxiciteit stijgt, met name bij ouderen.
Vermijd overmatig gebruik van cafeïnebevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdrank, zwarte thee); de effectiviteit van methotrexaat kan verminderen door de mogelijke interactie met methylxanthinen op adenosine-receptoren.
Glutamine kan de toxiciteit van methotrexaat versterken door een reductie van de tubulaire secretie.
Distikstofmonoxide (lachgas) versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met toegenomen toxiciteit tot gevolg zoals ernstige onvoorspelbare beenmergdepressie en stomatitis en bij intrathecale toediening ernstige onvoorspelbare neurotoxiciteit.
Interacties
Combinatie met andere oncolytica, waaronder DNA-verstorende middelen, kan het myelosuppressieve effect versterken of verlengen; gelijktijdig gebruik is niet geïndiceerd. Wees voorzichtig bij combinatie met vaccins of immunosuppressiva.
Bij combinatie met tamoxifen daalt de blootstelling aan olaparib met ca. 27%; de klinische relevantie hiervan is nog onbekend. Er is geen klinisch relevante interactie met anastrozol of letrozol.
Olaparib wordt hoofdzakelijk door CYP3A4/5 gemetaboliseerd. Gelijktijdig gebruik met matige tot sterke CYP3A4/5-remmers (bv. sommige HIV-proteaseremmers, itraconazol (Cmax van olaparib stijgt met ca. 42%, de blootstelling met ca. 170%), claritromycine, grapefruit-/pompelmoessap) of -inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, nevirapine, rifampicine, rifabutine, sint–janskruid) wordt niet aanbevolen. Indien toch gelijktijdige toediening met een matige tot sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, de dosering van olaparib aanpassen (zie de rubriek Dosering). Bij gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A4/5-inductor kan de werkzaamheid van olaparib substantieel verminderd zijn (zoals aangetoond is voor rifampicine, waarbij de Cmax van olaparib met ca. 71% en de blootstelling met ca. 87% daalt).
Het is niet duidelijk of olaparib zelf klinisch relevante remming van CYP3A4/5 veroorzaakt; houd vooralsnog rekening met eventuele interactie bij combinatie met CYP3A4/5 substraten (m.n. die met een smalle therapeutische breedte, zoals bv. fentanyl, ergotamine, simvastatine, pimozide, quetiapine, PDE-5-remmers, sommige calciumantagonisten, ciclosporine, sirolimus en tacrolimus). De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan mogelijk worden verminderd. Hetzelfde geldt ook voor Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. simvastatine, pravastatine, digoxine, dabigatran, colchicine). Remming of inductie van andere CYP-enzymen of transporters door olaparib kan niet geheel worden uitgesloten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens zijn naast teratogene afwijkingen bij gebruik tijdens het eerste trimester (misvormingen van de schedel, aangezicht en ledematen) ook afwijkingen gevonden aan de hersenen (al dan niet met verminderde intelligentie) en verder intra-uteriene vruchtdood en abortus.
Advies: gebruik van methotrexaat ontraden, met name in het 1e trimester. Weeg per geval het voordeel van de behandeling af tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Vruchtbaarheid: methotrexaat kan fertiliteitsstoornissen geven incl. amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese, die doorgaans reversibel lijken te zijn na staken van de therapie. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; fabrikanten noemen hierbij verschillende termijnen, van drie maanden tot zes maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren, bij subtherapeutische doseringen, schadelijk gebleken (waaronder ernstige oogmisvormingen, vertebrale en ribmisvormingen, viscerale en skelet-afwijkingen). Gezien het werkingsmechanisme van olaparib wordt schade aan de foetus verwacht bij inname door een zwangere vrouw.
Advies: Niet gebruiken tijdens zwangerschap.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten bij alle pre-menopauzale vrouwen. Vruchtbare vrouwen en mannen dienen adequate anticonceptieve maatregelen (twee vormen) te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) en 3 maanden (man en vrouwelijke partner) na de behandeling. Als gevolg van de mogelijke interactie van olaparib met hormonale anticonceptiva, een niet-hormonale anticonceptiemethode toevoegen en overwegen om regelmatig een zwangerschapstest uit te voeren. Overweeg bij vrouwen met hormoon-afhankelijk mammacarcinoom om twee niet-hormonale anticonceptiemethoden toe te laten passen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Methotrexaat gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk, maar blijft een langere tijd in de weefsels beschikbaar.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Gezien de goede orale absorptie en de farmacologische eigenschappen worden schadelijke effecten verwacht.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd gedurende en tot 1 maand na de behandeling.
Contra-indicaties
- ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 20 ml/min);
- ernstige leverinsufficiëntie (bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l);
- alcoholmisbruik, alcohol-geïnduceerde leverziekte of andere chronische leverziekten;
- slechte voedingstoestand;
- ernstige acute of chronische infectie zoals tuberculose of hiv;
- reeds bestaande bloeddyscrasie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie;
- stomatitis, ulcera van de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulcera;
- overgevoeligheid en longtoxiciteit bij eerder gebruik van methotrexaat.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatten na een herstelperiode regelmatig de volgende onderzoeken uitvoeren:
- onderzoek van de mondholte en keel op slijmvliesveranderingen;
- volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
- leverfunctie;
- testen voor hepatitis B- en C-infectie;
- nierfunctie;
- röntgenfoto's van de borstkas.
- indien klinisch geïndiceerd tuberculose en hepatitis B en C uitsluiten.
Na aanvang van de behandeling en als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel. Bij methotrexaat wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat van tdm-monografie.org.
Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.
Bij foliumzuurdeficiëntie is er meer kans op methotrexaattoxiciteit. Bij intermediaire dosis-therapie kan een calciumfolinaat-rescue nodig zijn; bij hoge dosis-therapie is deze altijd nodig. Denk er aan dat ouderen vaak lagere folaatreserves hebben.
Methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Leukopenie en trombocytopenie treden gewoonlijk 4–14 dagen na toediening op; in zeldzame gevallen kan de leukopenie recidiveren 12–21 dagen na toediening. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij bestaand actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.
Let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan ook optreden bij lage-dosis therapie en is niet altijd reversibel. Verder kan een opportunistische infectie met Pneumocystis jiroveci optreden (zie onder Myelotoxiciteit).
Levertoxiciteit: de behandeling stopzetten of niet starten bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling verdwijnen deze afwijkingen meestal binnen twee weken na staken van de therapie; eventueel kan dan op indicatie de behandeling weer worden hervat onder nauwkeurige monitoring met behulp van leverfunctiestesten, daling van de serumalbuminegehalte en/of controle op propeptide van type III-collageenhepatotoxiciteit. Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte of van alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymenwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l. Bij insuline-afhankelijke diabetes extra controleren vanwege meer kans op levercirrose en stijging van leverenzymwaarden. Een verminderde leverfunctie geeft meer kans op methotrexaattoxiciteit, vooral stomatitis (zie ook onder 'gastro-intestinale toxiciteit').
Een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Bij een verminderde nierfunctie daarom de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Zeker bij hogere doses is het voor de bescherming van de nieren nodig te zorgen voor een adequate hydratie, diurese en alkalinisering van de urine.
Gastro-intestinale toxiciteit bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen; methotrexaat niet toedienen bij ulcera van de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulcera. Bij optreden van bloedbraken, zwartgekleurde ontlasting of bloed in de ontlasting de behandeling staken. Er is meer kans op stomatitis bij een verminderde leverfunctie. Stomatitis kan worden voorkómen of verlicht door mondspoelingen met folinezuur.
Omstandigheden die dehydratie veroorzaken, zoals braken, diarree of stomatitis, kunnen de toxiciteit verhogen als gevolg van verhoogde spiegels van methotrexaat. In die gevallen de behandeling staken totdat de symptomen verdwenen zijn.
Huidtoxiciteit: vanwege de kans op fototoxiciteit de huid beschermen tegen zonlicht en zonnebank vermijden. Radiotherapie verergert bij methotrexaatbehandeling de verbranding van de huid door zonlicht. Dermatitis en zonnebrand veroorzaakt door radiotherapie kan opnieuw voorkomen tijdens gebruik met methotrexaat, het zogenaamde recallfenomeen. Ernstige, soms fataal verlopende huidreacties (waaronder erythema multiforme en het Stevens-Johnsonsyndroom) kunnen ontstaan na enkele dagen na toediening van methotrexaat; laat de patiënt zich direct melden bij eerste symptomen van dergelijke reacties zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis. Bij bevestiging van een dergelijke huidreactie de behandeling onmiddellijk staken.
Neurotoxiciteit: vooral bij hoge doseringen of bij intrathecale toediening kunnen centrale neurologische verschijnselen ontstaan. Bij hoge doseringen is multifocale leuko-encefalopathie gezien (zowel met als zonder craniospinale radiotherapie en meestal in combinatie met andere immunosuppresiva). Deze is niet altijd volledig reversibel na staken van de behandeling. Ook waargenomen is een voorbijgaand acuut neurologisch syndroom met abnormaal gedrag, focale sensomotorische symptomen (bv. voorbijgaande blindheid) en abnormale reflexen. Bij intrathecale toediening kunnen voorkomen: chemische arachnoïditis (na enkele uren na toediening en reversibel binnen enkele dagen), subacute neurotoxiciteit (na herhaalde intrathecale toediening, vooral afwijkingen in motorische functies van hersenen en ruggenmerg, doorgaans reversibel na staken van de behandeling), en necrotiserende demyeliniserende leuko-encefalopathie (na enkele maanden of jaren na starten van de intrathecale behandeling, insluipend beeld met uiteindelijk dementie, spasticiteit, epilepsie, coma). Na intrathecale toediening daarom nauwlettend controleren op tekenen van neurotoxiciteit zoals die van meningitis, parese en encefalopathie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (mogelijk fataal) is gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. Overweeg PML bij de differentiaaldiagnoste bij patiënten met immunosuppressie met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.
Bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.
Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de injectie- en infusievloeistof 100 mg/ml, bij een natriumarm dieet.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 3 jaar zijn niet onderzocht; gebruik wordt ontraden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vanwege de kans op hematologische toxiciteit bij aanvang van de behandeling én gedurende de eerste 12 maanden het volledige bloedbeeld maandelijks controleren en daarna periodiek. De behandeling alléén beginnen bij normale waarden voor hemoglobine-, trombocyten- en neutrofielenconcentratie of CTCAE-graad 1. Bij ontstaan van ernstige hematologische toxiciteit of bij afhankelijkheid van bloedtransfusies, de behandeling onderbreken en adequate hematologische monitoring starten. Indien na 4 weken onderbreking de bloedparameters nog steeds afwijkend zijn, wordt een beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse aangeraden. Bij minder ernstige anemie kan ook de dosis worden verlaagd, zie ook de rubriek Dosering. Als zuivere rodebloedcelaplasie (PRCA) of auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) (beide gemeld in combinatie met durvalumab) optreedt de behandeling staken.
Vooral in aanwezigheid van risicofactoren kunnen myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) optreden. Bij het ontstaan van deze aandoeningen de behandeling met olaparib staken. Risicofactoren zijn dragerschap van een kiembaan borstkankergen 1 of 2 (gBRCA1/2-)mutatie, een voorgeschiedenis van een maligniteit of beenmergdysplasie, het gelijktijdig gebruik van andere DNA-verstorende middelen en/of radiotherapie en eerder gebruik van platinabevattende therapie. De incidentie is < 1,5%, maar deze is hoger (ca. 8%) bij BRCAm-patiënten met platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere therapielijnen platinabevattende chemotherapie krijgen. De meeste gevallen verlopen fataal. De behandelduur van patiënten die MDS/AML ontwikkelden varieerde van < 6 maanden tot > 4 jaar.
Veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE), met name longembolie, zijn gemeld. Controleer op klinische tekenen en symptomen van veneuze trombose en longembolie, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van VTE. VTE komt vaker voor bij patiënten met mCRPC in vergelijking met de andere geregistreerde indicaties.
Vanwege de kans op pneumonitis, de behandeling staken en pneumonitis uitsluiten bij het ontstaan van nieuwe of verergerende ademhalingssymptomen (dyspneu, hoest, koorts) of als een radiologische abnormaliteit optreedt. Predisponerende factoren voor longtoxiciteit zijn een onderliggende longziekte incl. maligniteit en/of metastasen in de longen, een voorgeschiedenis van roken en/of eerdere chemotherapie en radiotherapie.
Bij klinische symptomen of tekenen van hepatotoxiciteit de patiënt onmiddellijk klinisch beoordelen en een leverfunctietest uitvoeren. Bij vermoedelijke geneesmiddelgeïnduceerde leverschade ('DILI') de behandeling onderbreken. Bij ernstige DILI definitief staken overwegen.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en/of vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid of veiligheid bii herhaalde onderhoudsbehandeling na een eerste of opvolgend recidief bij ovariumcarcinoom, over herhaalde behandeling van mammacarcinoom of over herhaalde behandeling bij prostaatcarcinoom. Er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij somatische BRCA-gemuteerde tumoren. Er zijn zeer weinig gegevens bij een ECOG-performancestatus van 2 tot 4. Er zijn weinig klinische gegevens bij ouderen (≥ 75 j.) en niet-blanke patiënten; er is echter geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig. Gebruik bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) wordt ontraden, vanwege onvoldoende gegevens; olaparib alleen toedienen bij ernstige nierinsufficiëntie na zorgvuldige afweging en onder nauwgezette controle. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
De meeste ervaring is er met orale en intrathecale overdosering. Maar ook na i.v.- en i.m.-toediening komt overdosering voor. Zie voor symptomen en behandeling de monografieën op toxicologie.org/methotrexaat en vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Foliumzuurantagonist met cytostatisch effect (antimetaboliet). Remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, omdat methotrexaat een hogere affiniteit heeft voor het enzym dihydrofolaatreductase dan het natuurlijke substraat foliumzuur. De omzetting is een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling. Methotrexaat remt hiermee de DNA-synthese en de vorming van nieuwe cellen. In hoge concentraties verhindert methotrexaat ook de folaatinstroom in de cel. Actief prolifererende weefsels (bv. maligne cellen, beenmerg, epitheel en mond- en darmslijmvlies) zijn doorgaans het meest gevoelig voor methotrexaat. Resistentie kan optreden door verminderd (actief) transport van methotrexaat door de celmembraan en door veranderingen in de affiniteit voor methotrexaat van dihydrofolaatreductase. Bij zeer hoge concentraties (> 20 micromol/l) dringt methotrexaat ook door passieve diffusie de cellen binnen (hoge dosis therapie).
Kinetische gegevens
T max | i.v. en i.m. 30–60 min, oraal ½–4 uur; grote interindividuele verschillen. Oraal: 1–2 uur, bij kinderen met leukemie grotere individuele verschillen (0,7–4 uur). |
F | oraal ca. 60% (bij een dosis van ≤ 30 mg/m²), waarschijnlijk door een verzadigingseffect significant lager (bij een dosis van > 80 mg/m²); grote interindividuele verschillen. |
V d | 0,4–0,8 l/kg. |
Overig | methotrexaat dringt langzaam door in de derde vloeistofcompartimenten zoals in de vloeistof in borst- of buikholte en diffundeert ook weer langzaam uit deze ruimten. Passeert de bloed-hersenbarrière niet bij lagere therapeutische doseringen. |
Metabolisering | in de lever en intracellulair tot de actieve gepolyglutamineerde vormen, die opnieuw door hydrolasen in methotrexaat kunnen worden omgezet. Tevens een 7–33% in de lever tot inactief 7-hydroxymethotrexaat met een 3 tot 5 maal lagere wateroplosbaarheid. De polyglutamaten kunnen gedurende langere periode in het weefsel achterblijven. De retentie en verlengde werking van deze actieve metabolieten varieert tussen cellen, weefsels en tumoren. Methotrexaat wordt voor een klein gedeelte door de darmflora omgezet tot een inactieve metaboliet (DAMPA). |
Eliminatie | afhankelijk van dosis en toedieningsweg. Voornamelijk renaal (via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie) en <10% via de gal met de feces. Renaal voornamelijk onveranderd (ca. 90%), maar ook als 7-hydroxymethotrexaat; via de feces onveranderd en als een inactieve metaboliet (DAMPA). Er is sprake van een enterohepatische kringloop. Methotrexaat wordt verwijderd door middel van intermitterende hemodialyse met 'high flux' kunstnier. |
T 1/2el | 3–10 uur (bij een dosis van ≤ 30 mg/m²), 8–15 uur (bij hogere doses). Bij vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. bij pleura-effusie of ascites) verlengd. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Olaparib is een krachtige remmer van poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1, PARP-2 en PARP-3), enzymen die nodig zijn voor een efficiënt herstel van enkelstrengs DNA-breuken (ESBs). Remming van PARP leidt tot de ophoping van ESBs, die uiteindelijk dubbelstrengs DNA-breuken (DSBs) worden wanneer de cellen proberen te delen. Kankercellen zonder functionele genen BRCA1 of 2 zijn niet in staat om deze DSBs te repareren, aangezien ze geen functioneel homologe recombinatie reparatiemechanisme hebben. Dit leidt tot een verhoogde genomische instabiliteit, wat resulteert in celdood.
Kinetische gegevens
T max | ca. 1½ uur, ca. 4 uur bij inname met voedsel (zonder significante verhoging van de blootstelling). |
V d | 2,3–2,4 l/kg. |
Metabolisering | uitgebreid in de lever, vnl. via CYP3A4/5. |
Eliminatie | met de feces ca. 42%, met de urine ca. 44%; vnl. als metabolieten. |
T 1/2el | ca. 15 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
methotrexaat (bij tumoren) hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- mitotaan (L01XX23) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- olaparib (L01XK01) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- venetoclax (L01XX52) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk
Groepsinformatie
olaparib hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
- mitotaan (L01XX23) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- venetoclax (L01XX52) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk