Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijn (2020) via hovon.nl.

Zie voor de behandeling van folliculair lymfoom de behandelrichtlijn (2019) via hovon.nl.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM over nivolumab bij de verschillende indicaties, door te scrollen op Oncologische middelen naar nivolumab op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom, niercelcarcinoom, hoofd-halstumoren en colorectaal carcinoom en oesofaguscarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Voor Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019).

• Farmacotherapeutisch rapport 2015 nivolumab Nivolumab BMS® plaveiselcel NSCLC
• Farmacotherapeutisch rapport 2019 nivolumab Opdivo icm Yervoy® gevorderd niercelcarcinoom met intermediair ongunstig risicoprofiel
• Farmacotherapeutisch rapport 2021 nivolumab Opdivo icm Yervoy® gemetastaseerd nietkleincellig longcarcinoom bij volwassenen zonder sensibiliserende EGFRmutatie of ALK-translocatie

Indicaties

Chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen:

• als eerste behandeling in combinatie met chloorambucil, wanneer behandeling met een volledige dosis fludarabine niet mogelijk is vanwege comorbiditeit.

Folliculair lymfoom (FL) bij volwassenen:

• als eerste behandeling in combinatie met chemotherapie (bendamustine, CHOP, CVP), bij respons gevolgd door monotherapie als onderhoudsbehandeling;
• in combinatie met bendamustine gevolgd door monotherapie als onderhoudsbehandeling, bij geen respons op een eerdere therapie óf bij progressie tijdens (of tot 6 maanden na) een behandeling die rituximab bevat (incl. rituximab als monotherapie).

Indicaties

Melanoom

• Gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen, als monotherapie óf in combinatie met ipilimumab.
• Adjuvante behandeling van melanoom waar de lymfeklieren bij betrokken zijn, of bij gemetastaseerde ziekte na complete resectie, bij volwassenen als monotherapie.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

• Gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen met tumoren zónder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met ipilimumab en chemotherapie die platina bevat.
• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen, als monotherapie na eerdere behandeling met chemotherapie.

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

• Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met ipilimumab.

Niercelcarcinoom (RCC)

• Gevorderd RCC bij volwassenen na een eerdere behandeling, als monotherapie.
• Gevorderd RCC met intermediair/ongunstig risicoprofiel bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met ipilimumab.
• Gevorderd RCC bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met cabozantinib.

Klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL)

• Recidiverend of refractair cHL bij volwassenen als monotherapie ná autologe stamceltransplantatie (ASCT) en behandeling met brentuximab vedotine.

Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN)

• Recidiverend of gemetastaseerd SCCHN bij volwassenen, als monotherapie na vertoonde ziekteprogressie tijdens of na behandeling met chemotherapie die platina bevat.

Urotheelcarcinoom

• Lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen, als monotherapie na falen van chemotherapie die platina bevat.

Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

• Gemetastaseerd dMMR of MSI-H CRC bij volwassenen na eerdere behandeling met chemotherapie die een fluoropyrimidine bevat, in combinatie met ipilimumab.

Oesofageaal plaveicelcelcarcinoom (OSCC)

• Inoperabel, gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd OSCC bij volwassenen, als monotherapie na eerdere behandeling met chemotherapie die fluoropyrimidine en platina bevat.

Carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang (OC of GEJC)

• Adjuvante behandeling van OC of GEJC bij volwassenen, nadat bij eerdere neoadjuvante behandeling met chemoradiotherapie nog pathologische restziekte is aangetoond, als monotherapie.

Dosering

Profylaxe en premedicatie van tumorlysissyndroom: start bij een hoge tumorlast of een hoog aantal circulerende lymfocyten (> 25 × 10⁹/l) en/of een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min) 12–24 uur vóór toediening met adequate hydratie en toediening van allopurinol of rasburicase. Overhydratie vermeerdert echter de kans op het 'cytokine release syndrome'.

Premedicatie gericht tegen infusiegerelateerde bijwerkingen: richtlijn: i.v.-corticosteroïden (bv. 100 mg prednis(ol)on of 20 mg dexamethason of 80 mg methylprednisolon; hydrocortison niet gebruiken omdat het niet effectief is gebleken), een oraal analgeticum (bv. 1 g paracetamol) én een antihistaminicum. Zie voor de premedicatieschema's bij de diverse indicaties tijdens de diverse cycli de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1). De i.v.-corticosteroïde is niet nodig indien een chemotherapie die corticosteroïde bevat op dezelfde dag wordt toegediend als obinutuzumab (de orale corticosteroïde dan geven ten minste 60 min vóór obinutuzumab.

Overweeg een antihypertensieve behandeling te staken gedurende (ten minste) 12 uur vóór tot 1 uur na iedere toediening vanwege kans op infusiegerelateerde hypotensie; houd hierbij rekening met antihypertensiva met een lange werkingsduur zoals preparaten met een gereguleerde afgifte.

Nierfunctiestoornis: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–89 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan geen doseringsadvies gegeven worden bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege onvoldoende gegevens.

Leverfunctiestoornis: er kan geen doseringsadvies gegeven worden bij een verminderde leverfunctie vanwege onvoldoende gegevens.

Bij (ernstige) bijwerkingen worden er géén dosisverlagingen voor obinutuzumab aanbevolen. Bij infusiegerelateerde bijwerkingen de infusiesnelheid verlagen, de behandeling onderbreken of definitief staken, zie hiervoor de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 4 en 5).

Bij een uitgestelde dosis vanwege het optreden van toxiciteit bij folliculair lymfoom: als de toxiciteit optreedt vóór cyclus 1 dag 8 of cyclus 1 dag 15, waardoor uitstel van de behandeling nodig is, de uitgestelde doses na herstel van de toxiciteit toedienen. Hierdoor schuiven de vervolgafspraken en start van cyclus 2 op.

Bij een gemiste dosis: deze zo snel mogelijk alsnog toedienen.

Toedieningsinformatie: na verdunning als intraveneuze infusie toedienen via een aparte lijn; zie voor de (aanpassingen van) infusiesnelheden bij de verschillende indicaties de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 4 en 5). Niet toedienen als push- of bolusinjectie.

Dosering

Er zijn atypische responsen (bv. initiële transiënte toename in tumorgrootte of kleine, nieuwe laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door krimp van de tumor) waargenomen; het wordt aanbevolen bij klinisch stabiele patiënten de behandeling voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte daadwerkelijk is bevestigd.

Ouderen: een dosisaanpassing is in het algemeen niet nodig bij ouderen ≥ 65 jaar. Bij de indicaties SCCHN, adjuvant melanoom en eerstelijns-RCC in combinatie met cabozantinib zijn er onvoldoende gegevens over het gebruik bij ouderen ≥ 75 jaar; bij de indicatie cHL bij ouderen ≥ 65 jaar.

Verminderde nierfunctie: bij lichte of matige nierfunctiestoornis (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Verminderde leverfunctie: bij lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 × ULN en verhoging van ASAT); wees zeer voorzichtig.

Overzetten op ander toedieningsschema bij monotherapie: melanoom, niercelcarcinoom en oesofaguscarcinoom: bij overzetten van 240 mg om de 2 weken naar 480 mg om de 4 weken, de eerste dosis van 480 mg geven 2 weken na de laatste 240 mg. Bij overzetten van 480 mg om de 4 weken naar 240 mg om de 2 weken, de eerste dosis van 240 mg geven 4 weken na de laatste 480 mg.

Dosisescalatie of - verhoging: voor cabozantinib wordt niet aanbevolen bij mono- of combinatietherapie. Uitstel of staken van de behandeling kan nodig zijn afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraaglijkheid.

Ernstige bijwerkingen: zie voor gedetailleerde doseerrichtlijnen en aanwijzingen voor tijdelijk onderbreken of definitief staken bij immuungerelateerde bijwerkingen (pneumonitis, colitis, hepatitis, nefritis of nierfunctiestoornis, endocrinopathie, myocarditis en bij (ernstige) huiduitslag) of, in combinatie met cabozantinib, stijging leverenzymwaarden, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 5 en rubriek 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Indien er in combinatie met iplimumab aanleiding is één van beide middelen te staken; ook het andere middel staken.

Toediening: toedienen (onverdund 10 mg/ml óf verdund tot een minimumconcentratie van 1 mg/ml) gedurende 30 min (bij een dosis van 240 mg of 1-3 mg/kg lichaamsgewicht of 480 mg bij oesofaguscarcinoom, adjuvant) óf 60 min (bij een dosis van 480 mg voor de overige indicaties) als i.v.-infusie, via een steriel niet-pyrogeen inline-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte 0,2–1,2 microm). Het totale volume van de infusie bij een lichaamsgewicht ≥ 40 kg mag niet meer zijn dan 160 ml; bij een lichaamsgewicht < 40 kg mag het niet meer zijn dan 4 ml/kg. Niet als push- of bolusinjectie toedienen. In combinatie met ipilimumab of ipilimumab + chemotherapie, nivolumab als eerste toedienen, gevolgd door ipilimumab en eventueel daarna chemotherapie op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters voor iedere infusie.

Bijwerkingen

Combinatietherapie: Zeer vaak ( > 10%): infusiegerelateerde reacties (vooral bij infusie van de eerste 1000 mg, afnemend bij de volgende infusies of cycli (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen)). Bovenste luchtweginfectie, pneumonie, sinusitis, herpes zoster, urineweginfectie, nasofaryngitis. Hoesten. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Diarree, obstipatie. Hoofdpijn. Artralgie, pijn in de rug, pijn in de ledematen. Slapeloosheid. Jeuk, alopecia. Neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie.

Vaak (1-10%): hypertensie. Atriumfibrilleren. Pijn op de borst. Tumorlysissyndroom. Orale herpesinfectie, rinitis, faryngitis, influenza. Verstopte neus, rinorroe, orofaryngeale pijn. Dyspepsie, aambeien. Dysurie, urine-incontinentie. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, eczeem.. Depressie, angst. Skeletspierpijn van de borstkas, botpijn. Gewichtstoename. Hyperurikemie, hypokaliëmie. Febriele neutropenie.

Verder zijn gemeld: anafylaxie, serumziekte. 'Cytokine release syndrome'. Verergering van bestaande hartaandoening, zoals hartfalen, aritmieën, angina pectoris, acuut coronair syndroom (soms met fataal verloop). Gastro-intestinale perforatie. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), reactivering van hepatitis B-infectie (mogelijk leidend tot fulminante hepatitis en leverfalen). Kort na de eerste infusie tijdelijke verhoging van ASAT, ALAT, AF.

Bij een leeftijd > 75 jaar (bij CLL) of bij een creatinineklaring < 50 ml/min (CLL en FL) treden er meer ernstige (incl. soms fatale) bijwerkingen op.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen bij nivolumab monotherapie en/of combinatietherapie met ipilimumab of cabozantinib hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, verminderde eetlust, obstipatie, buikpijn. Bovensteluchtweginfectie. Dyspneu, hoesten. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair, pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Spierpijn (bij ca. 31%), artralgie. Vermoeidheid (bij ca. 46%), hoofdpijn, koorts, oedeem. Hyper- of hypoglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Anemie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): hypertensie. Tachycardie, atriumfibrilleren. (Immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), pleurale effusie. Stomatitis, droge mond, braken, colitis. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge ogen, wazig zien. Droge huid, erytheem, vitiligo, alopecia. Duizeligheid, perifere neuropathie. Artritis. nierfalen (fatale afloop is gemeld). Pijn op de borst. Gewichtsverlies. Hypo- of hyperthyroïdie, thyroïditis. Hypoglykemie. Dehydratie, hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, stijging totaal bilirubine.

Soms (0,1-1%): tachycardie, pericardiale aandoeningen (pericarditis, pericardiale effusie, cardiale tamponade, Dressler-syndroom). Pneumonie (fatale afloop is gemeld), bronchitis, longinfiltratie. Gastritis. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Pancreatitis. Aseptische meningitis. Tubulo-interstitiële nefritis Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (zoals parese van N. facialis en N. abducens). Uveïtis. Urticaria, rosacea, psoriasis, erythema multiforme. Polymyalgia rheumatica. Bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme, hypofysitis, diabetes mellitus. Metabole acidose.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Myocarditis. Vasculitis. Duodenumulcus. Cholestase. Guillain-Barrésyndroom, demyelinisatie, myastheen syndroom, encefalitis (fataal verloop is gemeld). Myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren. Toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom; fatale afloop is bij beide gemeld. Histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (ziekte van Kikuchi). Diabetische ketoacidose, hypoparathyroïdie.

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Sarcoïdose, afstoting van transplantaat. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij patiënten van Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Lichen sclerosus en andere lichen huidziekten.

Combinatie met ipilimumab bij melanoom

Zeer vaak (> 10%): dyspneu. Misselijkheid, braken, colitis, diarree (tot ca. 43%), buikpijn. Jeuk (tot ca. 36%), huiduitslag (tot ca. 52%; bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair, pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Hoofdpijn. Artralgie, spierpijn, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak, wervels en borstkas. Vermoeidheid (tot ca. 48%), koorts. Verminderde eetlust. Hypo- of hyperthyroïdie. Hypo- of hyperglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1–10%): hypertensie. Tachycardie. Bovensteluchtweginfectie, pneumonie (fatale afloop is gemeld), (immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), longembolie, pleurale effusie, hoesten. Conjunctivitis. Perifere neuropathie, duizeligheid. Uveïtis, wazig zien. Stomatitis, droge mond, obstipatie. Pancreatitis. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge huid, erytheem, urticaria, vitiligo, alopecia. Artritis, spierspasmen, spierzwakte. Oedeem (waaronder perifeer oedeem), dehydratie. Nierfalen (fatale afloop is gemeld). Pijn op de borst, koude rillingen. Hypopituïtarisme, hypofysitis, thyroïditis, bijnierinsufficiëntie, ontstaan van of verergering van diabetes mellitus. Eosinofilie. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie. Gewichtsverlies.

Soms (0,1–1%): atriumfibrilleren, ventriculaire aritmie, myocarditis. Bronchitis. Aseptische meningitis. Duodenitis, gastritis, darmperforatie. Tubulo-interstitiële nefritis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (bv. parese van N. facialis en N. abducens), peroneusparese, Guillain-Barré-syndroom, neuritis, encefalitis (fataal verloop is gemeld), myastenia gravis. Spondyloartropathie, polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren. Sarcoïdose. Psoriasis. Diabetische ketoacidose. Metabole acidose.

Zelden (0,01–0,1%): toxische epidermale necrolyse (TEN; fatale afloop is gemeld), Stevens-Johnsonsyndroom. Sereuze retinaloslating.

Verder zijn gemeld: afstoting van een orgaantransplantaat. Tumorlysissyndroom. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij een Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Pericardiale aandoeningen (pericarditis, pericardiale effusie, harttamponnade, syndroom van Dressler). Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) (waarbij het lichaam teveel histiocyten en lymfocyten aanmaakt, mogelijke symptomen zijn: hepatosplenomegalie, huiduitslag, lymfadenopathie, ademhalingsproblemen, gemakkelijk verkrijgen van hematomen, nierafwijkingen, hartproblemen).

Combinatie met ipilimumab bij RCC en dMMR of MSI-H CRC

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypertensie. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, diarree. Huiduitslag, jeuk, droge huid. Spierpijn, artralgie. Vermoeidheid, koorts, (perifeer) oedeem. Hypo- of hyperglykemie, hypo- of hypercalciëmie, hypo- of hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging spiegels van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis, conjunctivitis. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis, diabetes mellitus. Dehydratie. Perifere neuropathie. Wazig zien. Tachycardie. Pneumonitis, pleurale effusie, hoesten. Colitis, stomatitis, pancreatitis, droge mond. Hepatitis. Erytheem, alopecia, urticaria. Artritis, spierspasmen, spierzwakte. (Acuut) nierfalen. Pijn, pijn op de borst, koude rillingen. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, gewichtsverlies.

Soms (0,1-1%): aseptische meningitis. Eosinofilie. Sarcoïdose. Diabetische ketoacidose, hypopituïtarisme. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), myastenia gravis, encefalitis. Uveïtis. (Ventriculaire) aritmie, myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, vitiligo, erythema multiforme, psoriasis. Polymyalgia rheumatica, (poly)myositis, rabdomyolyse. tubulo-interstitiële nefritis.

Zelden (0,01-0,1%): sereuze retinaloslating.

Verder is gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose.

Combinatie met ipilimumab bij MPM

Zeer vaak (> 10%): hypothyroïdie. Braken, obstipatie, diarree. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme. Verminderde eetlust. Pneumonitis. Colitis, pancreatitis. Hepatitis. Artritis. (Acuut) nierfalen. Hyperglykemie, hypo- en hypercalciëmie, hypo- en hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie. Lymfopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase amylase, creatinine.

Soms (0,1-1%): thyroïditis. Encefalitis. Myocarditis. Myositis. hypoglykemie, hypernatriëmie, hypermagnesiëmie. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging totaal bilirubine.

Zelden (0,01-0,1%):

Bij ouderen ≥ 75 jaar met MPM die werden behandeld met ipilimumab en nivolumab, werd in klinisch onderzoek een duidelijk hogere frequentie waargenomen van ernstige bijwerkingen en staken wegens bijwerkingen dan bij jongere patiënten.

In combinatie met ipilimumab en chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): Misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Verminderde eetlust. Vermoeidheid. Hypothyroïdie. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): Conjunctivitis, pneumonie, luchtweginfectie. Nierfalen (waaronder acute nierschade). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Perifere neuropathie, duizeligheid. Obstipatie, stomatitis, buikpijn, colitis, droge mond, pancreatitis. Koorts, (perifeer) oedeem). Hepatitis. spierpijn, artralgie, artritis. Droge ogen. Dyspneu, hoest. Alopecia, droge huid, erytheem, urticaria. Febriele neutropenie. Hyperthyroïdie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, dehydratie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis. Stijging totaal bilirubine, TSH.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Tachycardie, bradycardie, atriumfibrilleren. Nefritis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie, encefalitis. Pleurale effusie. Spierzwakte, spierspasmen, polymyalgia rheumatica. Wazig zien, episcleritis. Psoriasis, vitiligo, Stevens-Johnsonsyndroom. Koude rillingen, pijn op de borst. Eosinofilie. Hypopituïtarisme, hypoparathyroïdie. Stijging γ-GT.

Verder zijn gemeld: lichen sclerosus en andere lichen-varianten.

In combinatie met cabozantinib

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Hypertensie. Dysfonie, dyspneu, hoesten. Verminderde eetlust. Misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn, dyspepsie, diarree. Dysgeusie, duizeligheid, hoofdpijn. Hand-voetsyndroom, huiduitslag, jeuk. Spierpijn, artralgie, spierspasmen. Gewichtsverlies. Vermoeidheid, koorts, oedeem. Hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Proteïnurie. Trombocytopenie, anemie, leukopenie, neutropenie, lymfopenie. Hypofosfatemie, hyper- en hypocalciëmie, hyper- en hypomagnesiëmie, hyper- en hyponatriëmie, hyper- en hypoglykemie, hyper- en hypokaliëmie. Stijging ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine en totaal bilirubine in het bloed.

Vaak (1-10%): longontsteking. Overgevoeligheid, incl. anafylactische reactie. Trombose. Atriumfibrilleren, tachycardie. Bijnierinsufficiëntie. Uitdroging. Perifere neuropathie. Tinnitus. Droge ogen, wazig zien. Eosinofilie. Pneumonitis, longembolie, bloedneus, pleurale effusie. Colitis, gastritis, orale pijn, droge mond, aambeien. Hepatitis. Alopecia, droge huid, erytheem, haarkleurverandering. Artritis. Nierfalen, acuut nierletsel. Pijn, pijn op de borst. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Soms (0,1-1%): infusiegerelateerde reactie. hypofysitis, thyroïditis. Auto-immuun encefalitis, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom. Uveïtis, Myocarditis, Pancreatitis, perforatie van de dunne darm, glossodynie. Psoriasis, urticaria. Myopathie, osteonecrose van de kaak, fistel. Nefritis.

Verder zijn gemeld: Lichen sclerosus en andere lichen-varianten.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Tijdens de behandeling met obinutuzumab en tot aan herstel van het aantal B-cellen géén levende vaccins toedienen, vanwege de toegenomen kans op infectie. Zo ook aan een pasgeborene die tijdens de zwangerschap is blootgesteld aan obinutuzumab géén levende vaccins geven tot het aantal B-cellen hersteld is.

Wees in verband met de kans op trombocytopenie voorzichtig met de combinatie met antistollingsmiddelen inclusief plaatjesremmers, vooral tijdens de eerste cyclus.

Interacties

Vóór het starten van nivolumab het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva vermijden, in verband met mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek. Ná het starten van nivolumab kunnen systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva echter wél gebruikt worden om immuungerelateerde bijwerkingen te bestrijden.

Zwangerschap

Obinutuzumab passeert geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Bij dieren is bij 2–5× de klinische blootstelling bij de pasgeboren jongen een volledige depletie van B-cellen gezien; het aantal B-cellen normaliseerde en de immunologische functie herstelde binnen 6 maanden post partum.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 18 maanden na de therapie. Controleer bij een pasgeborene die tijdens de zwangerschap is blootgesteld aan obinutuzumab het aantal B-cellen en geef geen levende vaccins tot het aantal B-cellen hersteld is.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Humaan IgG4 passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doseringen schadelijk gebleken (dosisafhankelijke stijging in foetusverlies en verhoogde neonatale mortaliteit). Bij PD-1 'knock out'-muizen zijn tevens immunologische stoornissen bij de nakomelingen geconstateerd.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 5 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van obinutuzumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of er een actieve overgang plaatsvindt. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding staken tijdens en tot 18 maanden na de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend. Humaan IgG wordt echter wel uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan daarom niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatitis B-reactivatie is gemeld, screen daarom iedere patiënt vóór het begin van de behandeling op HBsAg en HBcAg. Bij positieve hepatitis B serologie een leverspecialist raadplegen.

Niet toedienen bij een actieve infectie. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties. Het optreden van fatale infecties is gemeld; bij CLL bij een comorbiditeitsscore (CIRS) > 6 en creatinineklaring < 70 ml/min bestaat meer kans op infecties. Bij FL worden meer ernstige infecties tijdens de onderhoudsfase waargenomen indien tijdens de inductiebehandeling ook bendamustine wordt toegepast.

Infusiegerelateerde reacties (IRR's) zijn de meest voorkomende bijwerking en bestaan uit o.a. tachycardie, atriumfibrilleren, hypotensie of hypertensie, blozen, dyspneu, bronchospasme, laryngeaal oedeem, misselijkheid, braken, diarree, koorts, rillingen, hoofdpijn. Deze komen meer voor en zijn ernstiger na infusie van de eerste 1000 mg, bij volgende infusies kwamen zulke reacties minder voor. Risicofactoren voor het optreden van ernstige IRR's zijn een hoge tumorlast, verminderde nierfunctie (< 50 ml/min) en een comorbiditeitsscore (Cumulative Illness Rating Scale: CIRS) > 6. Stop de behandeling definitief bij optreden van IRR's graad 4 of een tweede keer graad 3 of bij acute levensbedreigende ademhalingssymptomen.

Overgevoeligheid is gemeld en onderscheidt zich meestal van IRR's door optreden ná eerdere blootstelling en zeer zelden bij de eerste infusie. Overgevoeligheid kan zich acuut uiten (anafylaxie) of pas na enige tijd (serumziekte). De incidentie van IRR's is lager wanneer een combinatie van preventieve maatregelen is toegediend, zie aanbevelingen hiervoor in de rubriek Dosering.

Controleer regelmatig het algemeen bloedbeeld in verband met de kans op neutropenie en trombocytopenie. Ook late neutropenie (optredend 28 dagen na de behandeling) en langdurig aanhoudende neutropenie (optredend gedurende meer dan 28 dagen na afronding/staken van de behandeling) zijn gemeld. Bij een verminderde nierfunctie (< 50 ml/min) is er meer kans op neutropenie en trombocytopenie. Bij ernstige neutropenie of trombocytopenie dosisuitstel overwegen en gepaste behandeling instellen volgens lokale voorschriften.

Wees voorzichtig bij bestaande hart- of longaandoeningen.

Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vast gesteld bij: leverfunctiestoornissen, ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiopulmonale bijwerkingen: bij de combinatie met ipilimumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Houd bij de indicatie gevorderd melanoom rekening met het vertraagde effect van nivolumab alvorens de behandeling te starten bij snel progressieve ziekte; een gunstig effect op de totale overleving werd in klinische onderzoeken pas gezien na ca. 3 maanden. Bij de indicatie melanoom is het gebruik bij actieve hersen- of leptomeningeale metastasen en bij gebruik van systemische immunosuppressiva voorafgaand aan de behandeling, niet onderzocht. De ervaring bij onbehandeld melanoom met positieve BRAF-mutatiestatus is beperkt. Vergeleken met nivolumab monotherapie is bij de combinatie met ipilimumab alleen een toename in de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) aangetoond bij een lage tumor PD-L1 expressie.

Bij de indicatie adjuvante behandeling van melanoom is het gebruik niet onderzocht bij een auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis of een andere aandoening waarbij immunosuppressieve medicatie nodig is (bv. dagelijks systemisch prednison ≥ 10 mg of equivalent), eerdere behandeling voor melanoom (m.u.v. patiënten die ≥ 6 maanden voor randomisatie een operatieve ingreep, adjuvante radiotherapie na neurochirurgische resectie voor laesies van het centraal zenuwstelsel en eerdere adjuvante behandeling met interferon hebben gehad), eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of andere antilichamen of geneesmiddelen die zich specifiek richten op T-cel-costimulatie of 'checkpoint pathways').

Bij de indicatie eerstelijns-NSCLC is het gebruik niet onderzocht bij patiënten met (een voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva, patiënten die eerder zijn behandeld voor gevorderde ziekte of bij tumoren met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties.

Ook bij de indicatie NSCLC na eerdere chemotherapie (type niet-plaveiselcelcarcinoom) kan er een vertraagd effect optreden, vooral bij kenmerken voor een slechtere prognose en/of agressieve ziekte. Deze kenmerken, gecombineerd met lage óf geen PD-L1 expressie van de tumor, hangen samen met vroegtijdig overlijden. Bij NSCLC is het gebruik bij een ECOG baselineperformance-score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of een auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, en het gebruik van systemische immunosuppressiva voorafgaand aan de behandeling, niet onderzocht.

Bij de indicatie MPM zijn patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële longziekte, actieve auto-immuunziekte, gebruik van systemische immunosuppressiva en patiënten met hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met stereotactische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de studie) niet onderzocht.

Bij de indicatie RCC, zowel voor monotherapie als voor combinatie met ipilimumab of cabozantinib, zijn er geen gegevens bij (voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte of systemische behandeling met immunosuppressiva. In combinatie met cabozantinib is er meer kans op graad 3 en 4 ALAT- en ASAT-stijging in vergelijking met nivolumab monotherapie; controleer de leverenzymwaarden voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling. Onderbreken of staken van de behandeling kan noodzakelijk zijn.

Bij de indicatie klassiek Hodgkin-lymfoom: er is mogelijk meer kans op de acute graft-versus-host-ziekte (GVHD) en aan mortaliteit die transplantatie gerelateerd is, wanneer een allogene stamceltransplantatie wordt uitgevoerd ná een behandeling met nivolumab. Daarom zorgvuldig afwegen of de transplantatie ná een behandeling met nivolumab geïndiceerd is. Bij nivolumab ná een allogene stamceltransplantatie is snel optredende, ernstige GVHD gezien, soms fataal verlopend. Het eerder doormaken van GVHD is een risicofactor hiervoor. Bij de indicatie klassiek Hodgkin-lymfoom is verder het gebruik van nivolumab bij een actieve auto-immuunziekte en bij symptomatische interstitiële longziekte niet onderzocht.

Bij de indicatie SCCHN kan er een vertraagd effect optreden, vooral bij kenmerken voor een slechtere prognose en/of agressieve ziekte. Deze kenmerken, gecombineerd met ECOG PS, snel progressieve ziekte na een eerdere behandeling die platina bevat, en een hoge tumorlast, hangen samen met vroegtijdig overlijden. Bij SCCHN is het gebruik bij een baselineperformance-score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, een actieve auto-immuunziekte, het gebruik van systemische immunosuppressiva voorafgaand aan de behandeling, of nasofarynx- of speekselklierkanker (als primaire tumorlocaties) niet onderzocht.

Bij de indicatie urotheelcarcinoom is het gebruik bij een ECOG baselineperformance-score ≥ 2, bij hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, een actieve auto-immuunziekte en bij gebruik van systemische immunosuppressiva, niet onderzocht.

Bij de indicatie dMMR of MSI-H CRC is het gebruik bij een ECOG baselineperformance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, een actieve auto-immuunziekte of bij gebruik van systemische immunosuppressiva niet onderzocht.

Houd bij de indicatie OSCC rekening met het vertraagde effect van nivolumab alvorens de behandeling te starten. Het gebruik bij een ECOG baselineperformance-score ≥ 2, bij actieve hersenmetastasen, bij een schijnbare tumorinvasie in organen grenzend aan de oesofagus (bv. de aorta of luchtwegen), bij actieve auto-immuunziekte en bij gebruik van systemische immunosuppressiva, is niet onderzocht.

Controleer bij aanvang van en periodiek tijdens de behandeling de schildklierfunctie. Bij symptomatische hypothyroïdie de behandeling onderbreken en hormonale substitutietherapie starten. Bij symptomatische hyperthyroïdie het gebruik van nivolumab achterwege laten en indien nodig antithyreoïde medicatie starten. Staak nivolumab of nivolumab plus ipilimumab definitief bij een levensbedreigend karakter van de schildklierstoornis (bv. thyrotoxische storm).

Immuungerelateerde bijwerkingen: controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (met name pneumonitis, gastritis, duodenitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), demyelinisatie, neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis, sarcoïdose en hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)). Deze bijwerkingen komen voor bij zowel nivolumab monotherapie als in combinatie met ipilimumab, bij verschillende doseringen en bij de verschillende tumortypes. In klinisch onderzoek was echter definitief staken van de behandeling vaker nodig bij de combinatie met ipilimumab of cabozantinib dan bij monotherapie. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking de behandeling staken en corticosteroïden toedienen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Andere immunosuppressiva kunnen worden toegevoegd indien geen verbetering optreedt. Nivolumab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van CTCAE-graad 2 of 3 bijwerkingen die aanhouden ondanks behandeling en in geval van graad 4 of opnieuw optredende graad 3 bijwerkingen. Gebruik bij een eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerking van de huid door gebruik van immunostimulerende oncolytica moet worden afgewogen.

Afstoting van transplantaat is gemeld bij PD-1-remmers; weeg bij dergelijke patiënten zorgvuldig het voordeel van de therapie tegen het verwachte voordeel van de therapie.

Bij ernstige infusiereacties de behandeling staken; bij lichte of matige infusiereacties kan de toediening worden voortgezet onder nauwlettende controle.

Onderzoeksgegevens: wees zeer voorzichtig bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 × ULN en een verhoogde ASAT-waarde) vanwege onvoldoende gegevens; er zijn tevens onvoldoende gegevens bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet onderzocht. Bij de indicaties eerstelijns-NSCLC, SCCHN, adjuvant melanoom en eerstelijns-RCC in combinatie met cabozantinib zijn er onvoldoende gegevens over het gebruik bij ouderen ≥ 75 jaar, bij de indicatie cHL bij ouderen ≥ 65 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met obinutuzumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met nivolumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Obinutuzumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG1–antilichaam type II anti-CD20, geproduceerd in een ovariumcellijn van de Chinese hamster. Richt zich specifiek op CD20-transmembraan-antigeen op het oppervlak van maligne en niet-maligne voorloper- en rijpe B-lymfocyten en induceert celdood. De glyco-engineering van het Fc-gedeelte van obinutuzumab leidt tot een hogere affiniteit voor FcγRIII-receptoren op immuuneffectorcellen zoals NK-cellen, macrofagen en monocyten.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek. Nivolumab bindt zich aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en voorkómt daardoor de interactie tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2, die tot expressie kunnen komen in tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan maakt nivolumab T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumorrespons.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

obinutuzumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

• atezolizumab (L01XC32) Vergelijk
• avelumab (L01XC31) Vergelijk
• bevacizumab (L01XC07) Vergelijk
• blinatumomab (L01XC19) Vergelijk
• brentuximab vedotine (L01XC12) Vergelijk
• cemiplimab (L01XC33) Vergelijk
• cetuximab (L01XC06) Vergelijk
• daratumumab (L01XC24) Vergelijk
• dinutuximab bèta (L01XC16) Vergelijk
• durvalumab (L01XC28) Vergelijk
• elotuzumab (L01XC23) Vergelijk
• gemtuzumab ozogamicine (L01XC05) Vergelijk
• inotuzumab ozogamicine (L01XC26) Vergelijk
• ipilimumab (L01XC11) Vergelijk
• isatuximab (L01XC38) Vergelijk
• mogamulizumab (L01XC25) Vergelijk
• nivolumab (L01XC17) Vergelijk
• panitumumab (L01XC08) Vergelijk
• pembrolizumab (L01XC18) Vergelijk
• pertuzumab (L01XC13) Vergelijk
• polatuzumab vedotine (L01XC37) Vergelijk
• ramucirumab (L01XC21) Vergelijk
• rituximab (L01XC02) Vergelijk
• trastuzumab (L01XC03) Vergelijk
• trastuzumab-emtansine (L01XC14) Vergelijk

Groepsinformatie

nivolumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

• atezolizumab (L01XC32) Vergelijk
• avelumab (L01XC31) Vergelijk
• bevacizumab (L01XC07) Vergelijk
• blinatumomab (L01XC19) Vergelijk
• brentuximab vedotine (L01XC12) Vergelijk
• cemiplimab (L01XC33) Vergelijk
• cetuximab (L01XC06) Vergelijk
• daratumumab (L01XC24) Vergelijk
• dinutuximab bèta (L01XC16) Vergelijk
• durvalumab (L01XC28) Vergelijk
• elotuzumab (L01XC23) Vergelijk
• gemtuzumab ozogamicine (L01XC05) Vergelijk
• inotuzumab ozogamicine (L01XC26) Vergelijk
• ipilimumab (L01XC11) Vergelijk
• isatuximab (L01XC38) Vergelijk
• mogamulizumab (L01XC25) Vergelijk
• obinutuzumab (L01XC15) Vergelijk
• panitumumab (L01XC08) Vergelijk
• pembrolizumab (L01XC18) Vergelijk
• pertuzumab (L01XC13) Vergelijk
• polatuzumab vedotine (L01XC37) Vergelijk
• ramucirumab (L01XC21) Vergelijk
• rituximab (L01XC02) Vergelijk
• trastuzumab (L01XC03) Vergelijk
• trastuzumab-emtansine (L01XC14) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• monoklonale antilichamen bij maligniteiten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• monoklonale antilichamen bij maligniteiten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten