Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Tecentriq Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 60 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 20 ml (= 1200 mg)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof
Sterkte: 125 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 15 ml (= 1875 mg)

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

MabThera XGVS Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, 50 ml

Bevat tevens: per flacon 10 ml natrium 52,6 mg, per flacon 50 ml natrium 263 mg.

Toedieningsvorm: Injectievloeistof voor s.c.-gebruik
Sterkte: 120 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 11,7 ml

Eén flacon bevat 1400 mg rituximab.

Rixathon XGVS Sandoz bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, 50 ml

Bevat tevens: natrium.

Ruxience XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, 50 ml

Truxima XGVS Mundipharma Pharmaceuticals bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, 50 ml

Bevat tevens: natrium.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Bavencio XGVS Merck bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder atezolizumab).

Zie voor de behandeling van NSCLC, kleincellig longcarcinoom, mammacarcinoom of hepatocellulair carcinoom de geldende behandelrichtijnen op richtlijnendatabase.nl.

ZIN-rapport 2018 atezolizumab Tecentriq® gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker na eerdere behandeling

Advies

Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.

Rituximab komt bij RA in aanmerking na falen van een csDMARD, bij voorkeur in combinatie met methotrexaat.

ZIN-rapport 2015 rituximab Mabthera® onderhoudsbehandeling van recidiverend of refractair folliculair lymfoom Herbeoordeling

Advies

Voor de behandeling van Merkel-celcarcinoom bestaan lokale protocollen.

Zie voor de behandeling van niercelcarcinoom de geldende richtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) als monotherapie bij volwassenen

na eerdere behandeling met platina-bevattende chemotherapie, of
voor wie cisplatine ongeschikt is én bij wie de tumoren een PD-L1-expressie hebben van ≥ 5%.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) in een vroeg stadium bij volwassenen

als monotherapie voor de adjuvante behandeling van NSCLC na volledige resectie en platina-bevattende chemotherapie, bij wie de tumoren een PD-L1-expressie hebben op ≥ 50% van de tumorcellen zónder dat er sprake is van EGFR-mutatie of ALK-positieve NSCLC.

Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen

in combinatie met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-plaveiselcel NSCLC. Bij EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve mutaties deze combinatie alléén starten na falen van geschikte doelgerichte therapie.
in combinatie met NAB-paclitaxel (Abraxane) en carboplatine als eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC, zónder dat sprake is van EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve mutaties.
als monotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC, bij wie de tumoren een PD-L1-expressie hebben op ≥ 50% van de tumorcellen of ≥ 10% van de tumorinfiltrerende immuuncellen, zónder dat er sprake is van EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve mutaties.
als monotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd NSCLC bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor platina-bevattende chemotherapie.
als monotherapie bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na eerdere behandeling met chemotherapie. Bij EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve mutaties eerst doelgerichte therapieën geven vóórdat een behandeling met atezolizumab wordt gestart.

Extensive-stage kleincellig longcarcinoom (ES-SCLC) bij volwassenen

in combinatie met carboplatine en etoposide als eerstelijnsbehandeling.

Triple-negatieve borstkanker (TNBC) bij volwassenen

in combinatie met nab-paclitaxel (Abraxane) bij inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, bij wie de tumoren een PD-L1-expressie hebben van ≥ 1% en die niet eerder zijn behandeld met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte.

Hepatocellulair carcinoom (HCC) bij volwassenen

in combinatie met bevacizumab bij gevorderd of inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC) die niet eerder zijn behandeld met systemische therapie.

Indicaties

Infusievloeistof

Non-Hodgkinlymfoom (NHL)

bij volwassenen met nog niet eerder behandeld stadium III–IV folliculair lymfoom, in combinatie met chemotherapie;
bij volwassenen met folliculair lymfoom dat respons geeft op inductiechemotherapie, als onderhoudsbehandeling;
bij volwassenen met stadium III–IV folliculair lymfoom dat chemotherapieresistent is of bij een tweede of volgend recidief na chemotherapie, als monotherapie;
bij volwassenen met CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom, in combinatie met CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison óf prednisolon (syst.));
bij kinderen ≥ 6 maanden met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), Burkitt-lymfoom (BL)/Burkitt-leukemie (rijpe B-cel acute leukemie (BAL)) of Burkitt-achtig lymfoom (BLL), in combinatie met chemotherapie (Lymphome Malin B (LMB)) (Mabthera, Rixathon).

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

bij volwassenen met onbehandelde en recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL), in combinatie met chemotherapie.
Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten die eerder zijn behandeld met monoklonale antilichamen, waaronder rituximab, of bij patiënten die refractair bleken voor eerdere behandeling met rituximab in combinatie met chemotherapie.

Reumatoïde artritis (RA)

bij volwassenen met ernstige actieve reumatoïde artritis met een inadequate respons op, of intolerantie voor, behandeling met één of meer 'disease-modifying anti-rheumatic drugs' (DMARD's) waaronder één of meer TNF-blokkerende middelen, in combinatie met methotrexaat (bij inflammatoire aandoening).

Ernstige actieve granulomatose met polyangiitis (ziekte van Wegener, GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)

bij volwassenen in combinatie met glucocorticoïden;
bij kinderen ≥ 2 jaar als inductietherapie, in combinatie met glucocorticoïden (Mabthera®, Rixathon®).

Pemphigus vulgaris (PV)

Bij volwassenen met matig-ernstige tot ernstige ziekte.

Injectievloeistof (subcutaan)

Non-Hodgkinlymfoom

Folliculair non-Hodgkinlymfoom:
- bij volwassenen met nog niet eerder behandeld stadium III–IV folliculair lymfoom, in combinatie met chemotherapie;
- bij volwassenen met folliculair lymfoom dat respons geeft op inductiechemotherapie, als onderhoudsbehandeling.
Bij volwassenen met CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom, in combinatie met CHOP-chemotherapie.

Gerelateerde informatie

Reumatoïde artritis

Indicaties

Gemetastaseerd Merkelcel-carcinoom (MCC) als monotherapie bij volwassenen;
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) als monotherapie voor de eerstelijns-onderhoudsbehandeling van volwassenen die progressievrij zijn na chemotherapie die platina bevat;
Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) in combinatie met axitinib als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen.

Doseringen

Dosisverlaging van atezolizumab wordt niet aanbevolen.

Overweeg premedicatie met antipyretica en antihistaminica tegen infusiegerelateerde bijwerkingen.

Indien voor de indicatie gespecificeerd, voorafgaand aan de behandeling testen op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Eerstelijns urotheelcarcinoom, eerstelijns gemetastaseerd NSCLC, eerstelijns NSCLC die niet in aanmerking komt voor platinabevattende therapie

Volwassenen (incl. ouderen)

Monotherapie: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken. Subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

NSCLC adjuvant in een vroeg stadium

Volwassenen (incl. ouderen)

Monotherapie: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken. Subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. De behandeling voortzetten gedurende 1 jaar, tenzij de ziekte terugkeert of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Tweedelijns urotheelcarcinoom of NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

Monotherapie: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken. Subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot verlies van klinisch voordeel of onaanvaardbare toxiciteit.

Eerstelijns niet-plaveiselcel NSCLC i.c.m. bevacizumab, carboplatine en paclitaxel (ABCP-kuur)

Volwassenen (incl. ouderen)

Inductiefase: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. Gevolgd door bevacizumab, paclitaxel en daarna carboplatine elke 3 weken. Geef gedurende 4 of 6 cycli.

Onderhoudsfase: na de inductiefase volgt de onderhoudsfase zónder chemotherapie: i.v. infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. Gevolgd door bevacizumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetten van de behandeling ná ziekteprogressie kan worden overwogen; atypische responsen (d.w.z. initiële ziekteprogressie gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen bij voortzetting van de behandeling na ziekteprogressie.

Zie voor overige doseringen bevacizumab, paclitaxel en carboplatine.

Eerstelijns niet-plaveiselcel NSCLC i.c.m. NAB-paclitaxel en carboplatine

Volwassenen (incl. ouderen)

Inductiefase: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. Gevolgd door NAB-paclitaxel en carboplatine op dag 1 elke 3 weken en NAB-paclitaxel óók op dag 8 en 15 van elke cyclus. Geef gedurende 4 of 6 cycli.

Onderhoudsfase: na de inductiefase volgt de onderhoudsfase zónder chemotherapie: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetten van de behandeling ná ziekteprogressie kan worden overwogen; atypische responsen (d.w.z. initiële ziekteprogressie gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen bij voortzetting van de behandeling na ziekteprogressie. .

'Extensive-stage' kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Inductiefase: i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. Gevolgd door carboplatine en daarna etoposide op dag 1, en etoposide óók op dag 2 en 3 van elke cyclus, elke 3 weken. Geef gedurende 4 cycli.

Onderhoudsfase: na de inductiefase volgt de onderhoudsfase zónder chemotherapie: i.v.infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetten van de behandeling ná ziekteprogressie kan worden overwogen; atypische responsen (d.w.z. initiële ziekteprogressie gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen bij voortzetting van de behandeling na ziekteprogressie.

Triple-negatieve borstkanker

Volwassenen (incl. ouderen)

i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken. Gevolgd door NAB-paclitaxel 100 mg/m² lichaamsoppervlakte op dag 1, 8 en 15 van elke 28-daagse cyclus toe. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Hepatocellulair carcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

i.v.-infusie: 840 mg elke 2 weken óf 1200 mg elke 3 weken óf 1680 mg elke 4 weken óf subcutaan: 1875 mg elke 3 weken Gevolgd door bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot verlies van klinisch voordeel of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven over het gebruik bij ernstig verminderde nierfunctie vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een licht (bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN óf bilirubine > 1,0–1,5 × ULN en elke ASAT) of matig (bilirubine > 1,5–3 × ULN en elke ASAT) verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven over het gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (bilirubine > 3× ULN en elke ASAT) vanwege onvoldoende gegevens.

Ernstige bijwerkingen: zie voor de richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. pneumonitis, myocarditis, nefritis, hepatitis, colitis, pancreatitis, myositis, pericardaandoeningen, hemofagocytaire lymfohistiocystose, endocrinopathieën, infusiegerelateerde bijwerkingen, huiduitslag, neurologische bijwerkingen) en voor de behandeling van deze bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 2, en rubriek 4.4). Dosisverlaging van atezolizumab wordt niet aanbevolen.

Gemiste dosis: een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. Het toedieningsschema dan zó aanpassen dat de tijd tussen de doses juist blijft.

Toediening

Intraveneus: het concentraat toevoegen aan 250 ml 0,9% NaCl-oplossing; 1 ml bevat dan ca. 4,4 mg atezolizumab. De infusievloeistof na bereiding onmiddellijk i.v. toedienen over een periode van 60 min. Als de eerste infusie goed wordt verdragen, dan kunnen de daarop volgende infusies worden toegediend in 30 min. Wanneer bij combinatietherapie atezolizumab op dezelfde dag moet worden toegediend als een ander geneesmiddel, atezolizumab altijd eerst toedienen.
Subcutaan: 15 ml oplossing voor injectie toedienen in de linker- of rechter dij gedurende ca. 7 minuten. Toepassing van een subcutane infusieset (bv. vleugelnaald) is aanbevolen. Het overgebleven restvolume niet toedienen aan de patiënt. Nieuwe injecties steeds toedienen op minimaal 2,5 cm van de eerdere toedieningsplaats en nooit op plaatsen waar de huid rood, beurs, gevoelig of hard is. Overige subcutane geneesmiddelen bij gelijktijdig gebruik op andere plaatsen toedienen.

Doseringen

Overweeg bij GPA, MPA of PV profylaxe voor Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) gedurende én na de behandeling met rituximab.

Klap alles open Klap alles dicht

Non-Hodgkinlymfoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)

Geef voorafgaand aan iedere infusie premedicatie, bestaande uit een combinatie van een analgeticum of antipyreticum met een antihistaminicum. Overweeg tevens een glucocorticosteroïd toe te voegen indien rituximab niet wordt gecombineerd met een chemotherapie die een glucocorticoïd bevat.

Niet-eerder behandeld folliculair lymfoom (FL), inductiebehandeling, combinatietherapie: i.v. 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie op dag 1 van iedere kuren gedurende max. 8 kuren. , ná evt. toediening van de glucocorticoïd. Of subcutaan (s.c.), alleen als vervolgkuur ter vervanging van de i.v.-toedieningsvorm: 1400 mg op dag 1 van elke kuur, na i.v. toediening van het eventuele corticosteroïd, gedurende max. 8 kuren.

Niet-eerder behandeld FL, onderhoudsbehandeling, combinatietherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie of 1400 mg via s.c. injectie iedere 2 maanden, te starten 2 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of maximaal 2 jaar (12 infusies in totaal).

Recidiverend/refractair FL, onderhoudsbehandeling, combinatietherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie of 1400 mg via s.c. injectie iedere 3 maanden, te starten 3 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of maximaal 2 jaar (8 infusies in totaal).

Recidiverend/refractair FL, inductiebehandeling, monotherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie 1×/week gedurende 4 weken.

Diffuus grootcellig B-cel non-Hogkinlymfoom, combinatietherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie op dag 1 van elke CHOP-chemotherapiekuur, na i.v.-infusie van de glucocorticoïd. Of s.c. alleen als vervolgkuur ter vervanging van de i.v.-toedieningsvorm: 1400 mg op dag 1 van elke kuur, na i.v. toediening van het eventuele corticosteroïd, gedurende max. 8 kuren.

Er worden géén dosisverlagingen van rituximab aanbevolen; dosisverlagingen van bijkomende chemotherapie kunnen wel worden doorgevoerd.

Kinderen ≥ 6 maanden

Mabthera en Rixathon: geef 30-60 minuten voorafgaand aan iedere infusie premedicatie, bestaande uit paracetamol en een antihistaminicum. Geef tevens prednison, volgens het doseerschema in tabel 1 van de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Aanbevolen dosering in combinatie met chemotherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via i.v.-infusie. Zie voor doseerschema's tabel 1 en 2 van de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2). Er worden géén dosisverlagingen van rituximab aanbevolen, behalve die vanwege lichaamsoppervlak.

Chronische lymfatische leukemie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)

Geef voorafgaand aan iedere infusie premedicatie, bestaande uit een combinatie van een analgeticum of antipyreticum met een antihistaminicum. Overweeg tevens een glucocorticosteroïd toe te voegen indien rituximab niet wordt gecombineerd met een chemotherapie die een glucocorticoïd bevat.

Ter vermindering van de kans op het tumorlysissyndroom, 48 uur voorafgaand aan de behandeling met rituximab maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Ter vermindering van de kans op acute infusiereacties en/of het 'cytokine release syndrome' bij een lymocytenaantal > 25 × 10 ⁹ kort voor de infusie met rituximab 100 mg i.v. predinso(lo)n toedienen.

Aanbevolen dosering in combinatie met chemotherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie op dag 0 van de eerste behandelkuur, gevolgd door 500 mg/m² via i.v.-infusie op dag 1 van elke volgende kuur gedurende 6 kuren. Geef de chemotherapie ná rituximab.

Reumatoïde artritis

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)

Geef voorafgaand aan iedere infusie premedicatie, bestaande uit een combinatie van een analgeticum of antipyreticum, met antihistaminicum én i.v. 100 mg methylprednisolon; de toediening van methylprednisolon moet afgerond zijn 30 min vóór toediening van rituximab.

Aanbevolen dosering: 1000 mg i.v., na twee weken gevolgd door een tweede infusie van 1000 mg i.v.

Een klinisch respons wordt doorgaans binnen 16–24 weken bereikt. Een eventuele vervolgkuur geven na een behandelinterval van ten minste 24 weken – bij resterende ziekteactiviteit – of daarna, wanneer de ziekteactiviteit terugkeert. Het voortzetten van de behandeling zorgvuldig afwegen indien binnen deze tijdsperiode (24 weken) géén therapeutisch voordeel waar te nemen is. Naast de gewone infusiesnelheden (zie onderaan deze rubriek Dosering) is er bij de indicatie reumatoïde artritis ook nog een alternatief sneller infusieschema mogelijk. Zie hiervoor de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2), zie de link onder 'Zie ook'.

Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis

Volwassenen (incl. ouderen> 65 jaar)

Geef voorafgaand aan iedere infusie premedicatie, bestaande uit een combinatie van een analgeticum of antipyreticum met een antihistaminicum. Voorafgaand aan de eerste infusie met rituximab, i.v.-methylprednisolon 1000 mg/dag toedienen gedurende 1–3 dagen (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag worden gegeven, als de eerste dosis rituximab), gevolgd door oraal prednison 1 mg/kg/dag (max. 80 mg/dag) tijdens én na de inductiebehandeling. Indien mogelijk op basis van klinische behoefte oraal prednison zo snel mogelijk afbouwen. Geef voorafgaand aan iedere infusie i.v. 100 mg methylprednisolon; de toediening van methylprednisolon moet afgerond zijn 30 min vóór toediening van rituximab.

Aanbevolen inductiedosering: 375 mg/m² lichaamsoppervlak, via een i.v.-infusie 1×/week gedurende 4 weken.

Aanbevolen onderhoudsdosering: 500 mg i.v., na twee weken gevolgd door een tweede infusie van 500 mg i.v. Daarna iedere 6 maanden herhalen. Start de onderhoudsbehandeling ten minste 16 weken na de laatste dosis rituximab in de inductiefase óf, bij inductiebehandeling met een andere immunosuppressieve behandeling, binnen 4 weken na het bereiken van remissie. De behandeling voortzetten tot ten minste 24 maanden na het bereiken van de remissie. Overweeg rituximab langer (max. 5 j.) voort te zetten bij een toegenomen kans op een recidief.

Kinderen ≥ 2 jaar

Mabthera en Rixathon: geef voorafgaand aan de eerste infusie met rituximab premedicatie met i.v.-methylprednisolon 30 mg/kg/dag (max. 1000 mg/dag) gedurende 3 dagen (max. 3 extra doseringen van 30 mg/kg/dag), ter behandeling van ernstige vasculitisverschijnselen. Gevolgd door oraal prednison 1 mg/kg/dag (max. 60 mg/dag); indien mogelijk op basis van klinisch behoefte prednison zo snel mogelijk afbouwen.

Aanbevolen inductiedosering:375 mg/m² lichaamsoppervlak, via een i.v.-infusie 1×/week gedurende 4 weken.

Pemphigus vulgaris

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)

Geef voorafgaand aan iedere infusie premedicatie, bestaande uit een combinatie van een analgeticum of antipyreticum, met antihistaminicum én i.v. 100 mg methylprednisolon; de toediening van methylprednisolon moet afgerond zijn 30 min vóór toediening van rituximab.

Aanbevolen dosering: 1000 mg via een i.v.-infusie, na twee weken gevolgd door een tweede i.v.-infusie van 1000 mg. Combineer rituximab met een glucocorticoïd en bouw deze geleidelijk af.

Onderhoudsdosering: 500 mg i.v. na 12 en 18 maanden én, indien nodig, iedere 6 maanden daarna.

Bij een recidief: 1000 mg i.v. eenmalig. Overweeg de glucocorticoÏd te hervatten of de dosis ervan te verhogen. Volgende infusies mogen niet eerder dan 16 weken na de vorige worden toegediend.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).

Toediening

De bereide oplossing voor infusie uitsluitend toedienen via i.v.-infusie.
Infusiesnelheid volwassenen (alle indicaties) en kinderen (GPA, MPA):
- Bij de eerste infusie is de aanbevolen initiële infusiesnelheid 50 mg/uur; na de eerste 30 min iedere 30 min te verhogen met stappen van 50 mg/uur tot een maximum van 400 mg/uur;
- Bij volgende infusies bedraagt de initiële infusiesnelheid 100 mg/uur, te verhogen met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 min tot maximaal 400 mg/uur;
- Als bij volwassenen met non-Hodgkinlymfoom of CLL tijdens cyclus 1 geen infusiegerelateerde bijwerkingen graad 3 of 4 optreden, kan de tweede infusie worden toegediend gedurende 90 minuten met een chemotherapiebehandeling met glucocorticoïden. Dien 20% van de totale dosis toe in de eerste 30 minuten en vervolg met de resterende 80% van de totale dosis in de volgende 60 minuten. Wordt een infusie van 90 minuten tijdens cyclus 2 verdragen, dan dezelfde snelheid aanhouden voor de rest van de behandeling (tot en met cyclus 6 of 8). De snellere infusie is uitgesloten voor patiënten met een significante cardiovasculaire aandoening of bij eerdere ernstige infusie reactie op een biologisch geneesmiddel;
- Bij de indicatie reumatoïde artritis is ook nog een alternatief sneller infusieschema mogelijk. Zie hiervoor de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2), zie de link onder 'Zie ook'.
Infusiesnelheid kinderen (non-Hodgkinlymfoom):
- Bij de eerste infusie is de aanbevolen initiële infusiesnelheid 0,5 mg/kg/uur (max. 50 mg/uur); indien geen sprake is van overgevoeligheid of infusiegerelateerde reacties kan de infusiesnelheid elke 30 min worden verhoogd met 0,5 mg/kg/uur tot een maximum van 400 mg/uur;
- Bij volgende infusies bedraagt de initiële infusiesnelheid 1 mg/kg/uur (max. 50 mg/uur); dit kan elke 30 min worden verhoogd met 1 mg/kg/uur tot een maximum van 400 mg/uur.
Subcutane injectie:
- Subcutane injectie alleen als vervolgkuur toedienen, nadat al een volledige dosis van de i.v.-formulering via intraveneuze infusie is toegediend;
- Subcutane toediening alleen in de buikwand gedurende ca. 5 min;
- Gedurende behandeling met de subcutane formulering bij voorkeur andere geneesmiddelen voor subcutaan gebruik op andere plaatsen op het lichaam toedienen;
- Na subcutane toediening de patiënt minstens 15 min observeren, vanwege het eventueel optreden van bijwerkingen.

Doseringen

Voorafgaand aan de eerste 4 infusies premedicatie geven: een antihistaminicum en paracetamol. Daarna premedicatie geven indien nog noodzakelijk.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd Merkel-celcarcinoom, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom en gevorderd niercelcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

800 mg elke 2 weken, i.v. gedurende 60 min. Zie voor de dosering van (oraal) axitinib axitinib#doseringen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De behandeling kan ook voortgezet worden bij radiologisch aangetoonde ziekteprogressie die niet gepaard gaat met een significante klinische achteruitgang, zonder verandering in performance status gedurende meer dan twee weken en geen noodzaak van salvage-therapie.

Verminderde nierfunctie: bij lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een eventuele dosisaanpassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij lichte leverfunctiestoornis (bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN óf bilirubine 1–1½ × ULN) hoeft de dosering niet te worden aangepast; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een eventuele dosisaanpassing bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis.

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, hepatitis (bij monotherapie of in combinatie met axitinib), pancreatitis, myocarditis, nefritis en nierdisfunctie, endocrinopathieën, overige immuungerelateerde bijwerkingen, infusiegerelateerde bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1, en tevens rubriek 4.4). Dosisverlaging of -verhoging wordt ontraden. Zie voor eventuele noodzakelijke dosisaanpassingen (of onderbrekingen/staken) van axitinib#doseringen bij speciale patiëntgroepen, bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers of -inductoren en bij toxiciteit de geneesmiddeltekst.

Toediening: het concentraat volgens de instructies van de fabrikant verdunnen en via een intraveneuze lijn met een in-line- of 'add-on'-filter (0,2 microm met lage eiwitbinding) gedurende 60 min toedienen. Niet toedienen als een i.v.-push- of bolusinjectie.

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): dyspneu (bij ca. 21%), hoest. Misselijkheid (bij ca. 22%), braken, diarree (bij ca. 20%). Verminderde eetlust (bij ca. 24%). Urineweginfecties. Vermoeidheid (bij ca. 336%), asthenie, koorts (bij ca. 20%), hoofdpijn. Gewrichtspijn, rugpijn, spierpijn. Jeuk, huiduitslag (bij ca. 20%; waaronder erytheem, maculeuze of maculopapuleuze uitslag, papulosquameuze uitslag, pustuleuze uitslag, dermatitis (allergisch, bulleus, acneïform, exfoliatief, seborroïsch), folliculitis, steenpuist, acne, eczeem, hand-voetsyndroom, erythema multiforme).

Vaak (1-10%): hypotensie. Pneumonitis, hypoxie, verstopte neus, nasofaryngitis. Dysfagie, keelpijn, colitis, buikpijn, droge mond. Hepatitis (incl. auto-immuunhepatitis). Infusiegerelateerde reactie (incl. cytokine release syndroom), griepachtige verschijnselen, rillingen. Overgevoeligheid. Droge huid. Hypothyroïdie (incl. thyroïditis), hyperthyroïdie. Trombocytopenie. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hyperglykemie. Stijging ALAT, ASAT. Stijging creatinine in het bloed. Reactie op de toedieningsplaats (bij subcutane toediening).

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Meningo-encefalitis, syndroom van Guillain-Barré, demyeliniserende polyneuropathie. Myositis (incl. rabdomyolyse). Diabetes mellitus, bijnierinsufficiëntie. Psoriasis, ernstige huidgerelateerde bijwerking, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Nefritis (incl. Henoch-Schönlein-purpura-nefritis). Stijging creatinefosfokinase in het bloed.

Zelden (0,01-0,1%): myocarditis. Myastheen syndroom, gelaatsparese, myelitis. Hypofysitis. Pemfigoïd. Stijging serumamylase. Coeliakie.

Combinatietherapie

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Dyspneu, hoesten, longinfectie (waaronder (tracheo-)bronchitis, pneumonie, infectieuze pleurale effusie, longabces, pyopneumothorax). Misselijkheid (bij ca. 36%), braken, diarree (bij ca. 29%), obstipatie (bij ca. 27%). Perifere neuropathie (bij ca. 28%; incl. polyneuropathie, herpes zoster), duizeligheid, hoofdpijn. Gewrichtspijn, rugpijn, spierpijn (bij ca. 21%). Jeuk, huiduitslag (bij ca. 28%; waaronder erytheem, maculeuze of maculopapuleuze uitslag, papulosquameuze uitslag, pustuleuze uitslag, dermatitis (allergisch, bulleus, acneïform, exfoliatief, seborroïsch), folliculitis, steenpuist, acne, eczeem, hand-voetsyndroom, erythema multiforme), alopecia (bij ca. 33%). Gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn. Verminderde eetlust (bij ca. 25%). Vermoeidheid (bij ca. 35%), koorts, asthenie, perifeer oedeem. Hypothyroïdie. Anemie (bij ca. 36%), trombocytopenie (bij ca. 24%), neutropenie (bij ca. 35%; incl. febriele neutropenie, neutropene sepsis), leukopenie.

Vaak (1-10%): syncope, duizeligheid. Sepsis. Stomatitis, smaakstoornis. Dysfonie. Infusiegerelateerde reactie (incl. cytokine release syndroom). Diabetes mellitus. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie. Stijging ALAT, ASAT, alkalische fosfatase. Proteïnurie, stijging creatinine in het bloed.

Soms (0,1-1%): psoriasis, ernstige huidgerelateerde bijwerking, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN).

Zelden (0,01-0,1%): pemfigoïd. Gelaatsparese. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Coeliakie

Verder zijn gemeld: bloedneus, hemoptoë/longbloeding, CVA (met fataal verloop). Mucositis. Niet-infectieuze cystitis.

Verder zijn nog bijwerkingen mogelijk zoals vermeld bij atezolizumab monotherapie en bij bevacizumab, paclitaxel, carboplatine en etoposide.

Bijwerkingen

Monotherapie of combinatietherapie bij non-Hodgkinlymfoom of chronische lymfatische leukemie:

Zeer vaak (> 10%): bacteriële infecties, virale infecties, bronchitis. Infusiegerelateerde reacties, angio-oedeem. Misselijkheid. Jeuk, huiduitslag, alopecia. Koorts, rillingen, asthenie, hoofdpijn. Leukopenie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie. Verlaagde IgG-spiegels.

Vaak (1-10%): sepsis, luchtweginfectie, schimmelinfectie, hepatitis B-infectie. Anemie, pancytopenie, granulocytopenie. Overgevoeligheid. Hyperglykemie, gewichtsafname, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciëmie. Paresthesie, hypo-esthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst. Stoornis van de traanproductie, conjunctivitis. Tinnitus, oorpijn. Myocardischemie of -infarct, aritmie, atriumfibrilleren, tachycardie, hypertensie, (orthostatische) hypotensie. Bronchospasme, dyspneu, hoest, rinitis. Braken, diarree, obstipatie, buikpijn, dysfagie, stomatitis, dyspepsie, anorexie, keelirritatie. Urticaria, (nachtelijk) zweten. Hypertonie, myalgie, artralgie, rugpijn. Opvliegers, malaise, koudesyndroom, multiorgaan falen.

Soms (0,1-1%): bradycardie, angina pectoris, hartfalen. Hypoxie, astma, bronchiolitis obliterans. Depressie, nervositeit. Smaakstoornis. Opgezette buik. Stollingsstoornis, aplastische anemie, hemolytische anemie, lymfadenopathie. Pijn op de infusieplaats.

Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie. Interstitiële longziekte.

Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysis-syndroom, 'cytokine release syndrome', serumziekte. Craniale neuropathie (zoals aangezichtsverlamming, ernstig zichtverlies en gehoorverlies of verlies van overige zintuiglijke waarnemingen), perifere neuropathie. Respiratoir falen. Nierfalen. Gastro-intestinale perforatie. Vasculitis. Ernstige bulleuze huidreacties, toxisch epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Tijdelijke verhoging serum IgM–spiegels.

Verder zijn gemeld: enterovirale meningo-encefalitis, late neutropenie, acute reversibele trombocytopenie. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS), progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Pulmonale infiltraten.

Na subcutane toediening zijn zeer vaak lokale reacties (pijn, zwelling, verharding, erytheem, jeuk, huiduitslag) gemeld, vooral binnen 24 uur na injectie.

Bij reumatoïde artritis:

Zeer vaak (> 10%): infusiegerelateerde reacties, symptomen zijn o.a. koorts, hypertensie, misselijkheid, huiduitslag, jeuk, urticaria, keelirritatie, opvliegers, hypotensie, rinitis, rillingen, tachycardie, vermoeidheid, orofaryngeale pijn, perifeer oedeem, erytheem en soms oedeem (gegeneraliseerd, laryngeaal, angioneurotisch), bronchospasme, piepende ademhaling, gegeneraliseerde jeuk, anafylaxie; fatale afloop is gemeld. Hoofdpijn. Bovensteluchtweginfecties, urineweginfecties. Verlaagde IgM-spiegels.

Vaak (1-10%): bronchitis, sinusitis, gastro-enteritis, tinea pedis. Paresthesie, migraine, duizeligheid, ischias. Alopecia. Depressie, angst. Mondulceratie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, pijn in de bovenbuik, diarree. Artralgie, spierpijn, osteoartritis, bursitis. Neutropenie, zelden late neutropenie. Hypercholesterolemie. Verlaagde IgG-spiegels.

Zelden (0,01-0,1%): angina pectoris, atriumfibrilleren, hartfalen, myocardinfarct.

Zeer zelden (< 0,01%): progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), hepatitis B-infectie reactivatie. Serumziekteachtige reactie. Atriumflutter. Toxisch epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom.

Verder is gemeld: enterovirale meningo-encefalitis, ernstige virale infectie.

Bij granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis (meest voorkomende bijwerkingen):

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Hoest, dyspneu, bloedneus. Infusiegerelateerde reacties. Perifeer oedeem. Slapeloosheid. Diarree. Spierspasmen, artralgie.

Vaak (1-10%): 'cytokine release syndrome'. Bronchitis, rinitis, nasofaryngitis. Herpes zoster. Urineweginfectie.. Koorts, griepachtige ziekte. Dyspneu. Duizeligheid, tremor. Acne, blozen. Dyspepsie, obstipatie. Rugpijn, spierzwakte, spierpijn, pijn in ledematen. Hyperkaliëmie. Trombocytopenie, verlaagd hemoglobine.

Verder is gemeld: enterovirale meningo-encefalitis, ernstige virale infectie.

Bij pemphigus vulgaris (meest voorkomende bijwerkingen):

Zeer vaak (> 10%): infusiegerelateerde reacties. Bovensteluchtweginfectie. Dysthymie. Alopecia. Hoofdpijn.

Vaak (1-10%): tachycardie. Herpes simplex, herpes zoster, orale herpes. Ernstige depressie, prikkelbaarheid. Jeuk, urticaria, huiduitslag. Conjunctivitis, nasofaryngitis, orale candidiase, urineweginfectie. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Pijn in de bovenbuik. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn. Duizeligheid. Huidpapilloom.

Verder is gemeld: ernstige virale infectie.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen hebben een immuungemedieerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): infusiereacties. Hoesten, dyspneu. Misselijkheid (bij ca. 25%), braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Verminderde eetlust. Gewichtsverlies. Vermoeidheid (bij ca. 32%), perifeer oedeem, koorts. Gewrichtspijn, rugpijn. Anemie.

Vaak (1-10%): hypertensie. (Immuungemedieerde) pneumonitis. Asthenie, koude rillingen, influenza-achtige ziekte. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Droge mond. Huiduitslag (waaronder maculopapuleus), jeuk, droge huid. Spierpijn. (Autoimmuun) hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyponatriëmie. Lymfopenie, trombocytopenie. Stijging van de spiegel van γGT, alkalische fosfatase, amylase, lipase en creatinine.

Soms (0,1-1%): (autoimmuun) colitis, enterocolitis, ileus. (Autoimmuun) hepatitis. Nierfalen. Myasthia gravis, myastheen syndroom. Uveïtis. Myositis, reumatoïde artritis. Hypotensie, overmatig blozen. Guillain-Barrésyndroom, Miller-Fisher-syndroom. Erytheem, eczeem, gegeneraliseerde huiduitslag, dermatitis, exfoliatieve dermatitis psoriasis. Thyroïditis, (acute) bijnierschorsinsufficiëntie, hypopituïtarisme. Hyperglykemie, diabetische ketoacidose. Sarcoïdose (in combinatie met platinum bevattende chemotherapie). Eosinofilie. Stijging van de waarden: ALAT, ASAT, creatinekinase.

Zelden (0,01-0,1%): (autoimmuun) myocarditis, pancreatitis, enterocolitis, enterititis, proctitis. Interstitiële longziekte. (Acuut) leverfalen. Tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis. Erythema multiforme, purpura, vitiligo, pemfigoïd, 'systemic Inflammatory Response Syndrome' (SIRS). Overgevoeligheid, waaronder anafylactische reactie. Hyperglykemie, diabetische ketoacidose.

In combinatie met axitinib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 49%). Infusiereacties. Hoesten, dyspneu, dysfonie (bij ca. 33%). Vermoeidheid (bij ca. 43%), koude rillingen, asthenie, koorts. Jeuk. Gewrichtspijn, rugpijn, spierpijn. Misselijkheid (bij ca. 34%), braken, diarree (bij ca. 63%), obstipatie, buikpijn. Hoofdpijn, duizeligheid. Verminderde eetlust. Gewichtsverlies. Hypothyroïdie. Stijging van de waarden ALAT, ASAT.

Vaak (1-10%): hypotensie, blozen. Pneumonitis. Acute nierschade. Perifere neuropathie. Droge mond, colitis. Perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Overgevoeligheid. Huiduitslag (bv. maculopapuleus, papuleus, erythemateus), acneïforme dermatitis, erytheem, dermatitis, eczeem. Hyperthyroïdie, thyroïditis, bijnierschorsinsufficiëntie. Anemie, trombocytopenie. Afwijkende leverfunctie. Hyperglykemie. Stijging van de spiegel creatinine, amylase, lipase, γGT, alkalische fosfatase, creatinekinase. Daling spiegel TSH.

Soms (0,1-1%): myocarditis. (Autoimmuun) thyroïditis, hypofysitis. (Autoimmuun) hepatitis, hepatotoxiciteit. (Autoimmuun) colitis, enterocolitis, ileus, (autoimmuun) pancreatitis, necrotiserende pancreatitis. Erythema multiforme, psoriasis. Pustuleuze huiduitslag. Diabetes mellitus (type I en II). Myasthia gravis, myastheen syndroom. Lymfopenie, eosinofilie.

Interacties

Doorgaans hebben monoklonale antilichamen geen groot potentieel voor geneesmiddelinteracties, omdat zij geen direct effect hebben op CYP-enzymen en geen substraat zijn van renale of hepatische transporters.

Vóór het starten van atezolizumab het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva vermijden, in verband met mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek en werkzaamheid. Ná het starten van atezolizumab kunnen systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva echter wél gebruikt worden om immuungerelateerde bijwerkingen te bestrijden.

Interacties

Niet combineren met levende vaccins. Geef indien mogelijk alle vaccins volgens de geldende immunisatierichtlijnen voordat wordt gestart met rituximab. Rond vaccinaties ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling met rituximab af.

Antihypertensiva kunnen het mogelijke hypotensieve effect van rituximab versterken. Overweeg stoppen van antihypertensieve medicatie 12 uur voorafgaand aan het rituximab-infuus.

Patiënten met humane antimuis antilichaam- of humane anti-chimerische antilichaam (HAMA/HACA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.

Interacties

Er zijn van dit middel geen geneesmiddelinteracties bekend.

Door het (relatief) veelvuldig vóórkomen van endocrinopathieën kan een aanpassing van diabetes- of schildkliermedicatie nodig zijn.

Zwangerschap

Monoklonale antilichamen passeren in geleidelijk toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren resulteert remming van de Pd-L1/PD-1 signaalroute in immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus, met foetaal overlijden tot gevolg. Op grond van het werkingsmechanisme wordt daarom een toename in aantal abortussen of doodgeborenen verwacht.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 5 maanden na de therapie.

Zwangerschap

IgG-immunoglobulinen passeren de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogeniteit.

Farmacologisch effect: Depletie van B-cellen en lymfopenie bij de foetus zijn gemeld bij een aantal pasgeborenen. Ditzelfde is ook gezien in onderzoek bij dieren, waarbij de depletie aanhield tot 6 maanden na de geboorte. Ook een afname van de IgG-spiegel werd bij deze pasgeboren dieren gezien. Gebruik in het 3^e trimester kan de afweer bij het kind remmen. Vaccinatie van het kind met een levend verzwakt vaccin in de eerste maanden na de geboorte wordt afgeraden.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 12 maanden na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert, geleidelijk in toenemende mate, tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren is bij blokkade van PD-L1-signalering verlies van de foetus gezien. Meer kans op abortus of doodgeboorte wordt niet uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van atezolizumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer beperkte mate. Relatief weinig gegevens wijzen uit dat rituximab in zeer lage concentraties overgaat in de moedermelk. Enkele gevallen van follow-up van zuigelingen die borstvoeding kregen, beschrijven een normale groei en ontwikkeling tot 2 jaar. De gegevens zijn echter beperkt en de langetermijngevolgen onbekend.

Advies: Borstvoeding ontraden tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van avelumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en tot ten minste één maand na de therapie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Alle indicaties

actieve ernstige infecties;
ernstig immuungecompromitteerde status.

Niet-oncologische indicaties

ernstig hartfalen (NYHA-klasse IV) of ernstige, onvoldoende onder controle gebrachte andere cardiale aandoeningen;
overgevoeligheid voor muriene eiwitten;
Bij de subcutane injectie ook: overgevoeligheid voor hyaluronidase.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer voortdurend tijdens én ook regelmatig na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (bv. pneumonitis, myocarditis, pericardaandoeningen, colitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hyper-/hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1), ernstige huiduitslag, Guillain-Barré syndroom, gelaatsparese, myelitis, myastheen syndroom, meningo-encefalitis of niet-infectieuze cystitis). Met het oog hierop ook voorafgaand aan de behandeling de leverfunctie (ALAT, ASAT, bilirubine) en de schildklierfunctie controleren. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen zijn reversibel na onderbreken van de behandeling en na starten met corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Overweeg andere immunosuppressiva indien geen verbetering optreedt. Atezolizumab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken bij elke terugkerende immuungerelateerde bijwerking van CTCAE-graad 3 en bij elke immuungerelateerde bijwerking van graad 4, behalve voor endocrinopathieën die onder controle kunnen worden gehouden met bijvoorbeeld hormoonvervangende therapie.

Patiënten met HCC voorafgaand aan de combinatiebehandeling controleren op oesofageale varices en deze zo nodig behandelen, vanwege de toegenomen kans op (ernstige) bloedingen bij het gebruik van bevacizumab. Gevallen van ernstige gastro-intestinale bloedingen zijn gemeld, waaronder met fatale afloop. Zie ook bevacizumab#waarschuwingen.

Controleer op symptomen van pericardaandoeningen. Bij een vermoeden van pericarditis atezolizumab onderbreken en cardiologisch onderzoek uitvoeren. Bij een vermoeden van pericarditis ≥ graad 2 onmiddellijk starten met corticosteroïden. Bij een bevestigde pericardaandoening graad ≥ 2 atezolizumab definitief staken,

Bij infusiereacties graad 1 of 2 de infusiesnelheid verlagen of de behandeling onderbreken; bij graad 3 of 4 de behandeling definitief staken. Bij graad 1 of 2 de toediening voortzetten/hervatten onder nauwlettende controle; overweeg premedicatie met antipyretica en antihistaminica.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) en bij NSCLC in een vroeg stadium over een behandelduur > 1 jaar. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (combinatietherapie; ≥ 75 j.), matig tot ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5 × ULN en elke ASAT) en een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). De volgende patiënten werden uitgesloten van de klinische onderzoeken:

een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte;
een voorgeschiedenis van pneumonitis;
actieve hersenmetastasen;
HIV-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie;
significante cardiovasculaire aandoening;
inadequate hematologische functie en eindorgaanfunctie
patiënten die systemische immunosuppressiva binnen 2 weken, systemische immunostimulantia binnen 4 weken of een levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen toegediend hadden gekregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
een ECOG-score ≥ 2 (bij NSCLC (behalve bij gevorderd NSCLC bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor platina-bevattende chemotherapie), TNBC en HCC en tweedelijns urotheelcarcinoom; monotherapie);
duidelijke tumorinfiltratie in de grote thoracale vaten of duidelijke holtevorming van pulmonale laesies (bij NSCLC; in combinatie met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine);
EGFR-mutaties die progressief waren na gebruik van erlotinib + bevacizumab (NSCLC; in combinatie met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine).

Waarschuwingen en voorzorgen

Alle indicaties:

Ernstige infusiegerelateerde reacties, waaronder met een fatale afloop, zijn gemeld, Voorbeelden zijn pulmonale symptomen en allergische reacties zoals hoofdpijn, jeuk, keelirritatie, opvliegers, uitslag, urticaria, hypertensie en koorts. De aanvang van deze reacties varieerde van 30 minuten tot 2 uur na het starten van de eerste infusie. Onderbreek de behandeling of staak de behandeling definitief, afhankelijk van de ernst van de IRR’s en de benodigde interventies. In de meeste gevallen kan de infusie hervat worden met een 50% gereduceerde snelheid als de symptomen volledig verdwenen zijn.

Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld. Controleer regelmatig op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen wijzen (bv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken. Bij bevestiging van PML de behandeling definitief staken.

Hepatitis B-reactivatie is gemeld. Daarom alle patiënten vóór aanvang van de behandeling screenen op hepatitis B-virus. Bij een actieve hepatitis B-infectie géén behandeling beginnen; bij een positieve hepatitis B-serologie (zonder actieve ziekte) doorverwijzen naar een deskundige alvorens behandeling te beginnen.

Wees voorzichtig bij een anamnese van terugkerende of chronische infecties en bij aandoeningen die vatbaar maken voor ernstige infecties. Het wordt aanbevolen vóór de behandeling immunoglobulinespiegels te bepalen.

Controleer regelmatig het volledig bloedbeeld tijdens de behandeling en het aantal neutrofielen minstens voorafgaand aan iedere kuur, bij tekenen van infectie en tot 6 maanden na stoppen van de behandeling (i.v.m. optreden van late neutropenie). Wees voorzichtig bij aantal neutrofielen < 1,5 × 10⁹/l en/of trombocyten < 75 × 10⁹/l, omdat de klinische ervaring hierbij beperkt is. Rituximab is zonder optreden van myelotoxiciteit toegepast bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere risicogroepen met waarschijnlijk een verminderde beenmergfunctie.

Controleer extra op cardiale bijwerkingen bij een anamnese van een cardiale aandoening en/of cardiotoxische chemotherapie.

Bij optreden van een ernstige huidreactie, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse, als gevolg van rituximab, de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en effectiviteit bij volwassenen in combinatie met andere chemotherapieën dan CHOP zijn niet vastgesteld. De mate van respons bij patiënten die eerder reageerden op behandeling met rituximab, lijkt vergelijkbaar te zijn bij opnieuw behandelde patiënten. De veiligheid van de subcutane toediening eenmaal per week is niet vastgesteld, daarom wordt gebruik van de subcutane formulering als monotherapie bij patiënten met folliculair lymfoom niet aanbevolen.

Vanwege de kans op fout-negatieve serologische infectietesten, alternatieve diagnostische hulpmiddelen overwegen voor patiënten met symptomen van indicatieve of zeldzame infectieziekten, zoals het westnijlvirus en neuroborreliose.

Oncologische indicaties:

Wees vanwege kans op het tumorlysissyndroom en/of cytokine release syndroom terughoudend bij een hoge tumorlast of een groot aantal (≥ 25 × 10⁹/l) circulerende maligne cellen. . Indien toch wordt behandeld zeer nauwgezet controleren tijdens de eerste infusie en een verlaagde infusiesnelheid overwegen. De syndromen treden binnen 1–2 uur na het begin van de eerste infusie op met verschijnselen zoals ernstige dyspneu, bronchospasme of hypoxie. Staak in dat geval onmiddellijk de toediening en start een agressieve symptomatische behandeling. Het risico op een ernstig beloop is groter bij pulmonale insufficiëntie in de voorgeschiedenis of bij pulmonale tumorinfiltratie. De patiënt zorgvuldig controleren totdat het tumorlysissyndroom en de pulmonale infiltratie zijn verdwenen of uit zijn te sluiten (d.m.v. laboratoriumonderzoek en röntgenonderzoek van de thorax), omdat na een aanvankelijke verbetering van de symptomen een achteruitgang kan optreden. De behandeling hervatten met maximaal de helft van de voorafgaande infusiesnelheid. Indien opnieuw ernstige bijwerkingen optreden, volledig staken van de behandeling ernstig overwegen.

Bij behandeling van CLL met fludarabine/cyclofosfamide/rituximab (FCR) is late neutropenie gemeld (aantal neutrofielen < 1,0 × 10⁹/l vanaf 24 tot 42 dagen na de laatste dosis rituximab).

Niet-oncologische indicaties:

Het gelijktijdige gebruik van rituximab en antireumatische therapieën, anders dan methotrexaat, wordt niet aanbevolen. Patiënten nauwgezet controleren op symptomen van infectie als DMARD’s en/of 'biologicals' (bv. TNF-α-blokkers) aansluitend op de behandeling met rituximab zijn gebruikt.

Waarschuwingen en voorzorgen

Observeer de patiënt op klachten en verschijnselen van een infusiereactie zoals koorts, koude rillingen, blozen, hypotensie, dyspneu, piepende ademhaling, rugpijn, buikpijn en urticaria. In klinisch onderzoek trad de eerste infusiereactie in ca. 99% van de gevallen op tijdens de eerste vier infusies, waarvan ca. 3% van CTCAE-graad ≥ 3 was. Bij graad 3- en 4-reacties de behandeling definitief staken.

De meeste immuungemedieerde bijwerkingen bij avelumab monotherapie of in combinatie met axitinib zijn omkeerbaar en kunnen onder controle worden gehouden met tijdelijk of definitief staken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Mogelijk is er een verhoogde kans op immuungemedieerde bijwerkingen bij patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte. Controleer voortdurend op het optreden van immuungemedieerde bijwerkingen (met name pneumonitis, colitis, nefritis, hypopituïtarisme, endocrinopathieën (hypo-/hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hyperglykemie), hepatitis, pancreatitis, myocarditis, myositis, uveïtis, myasthenia gravis, myastheen syndroom, niet-infectieuze cystitis, Guillain-Barrésyndroom). Op basis van de ernst van een immuungemedieerde bijwerking de behandeling (tijdelijk of definitief) staken en corticosteroïden toedienen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Overweeg toediening van andere immunosuppressiva indien met de toediening van corticosteroïden geen verbetering optreedt. Avelumab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. Zie voor meer informatie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 en rubriek 4.4), zie de link onder 'Zie ook'.

In combinatie met axitinib zijn enkele fatale gevallen van immuungemedieerde pancreatitis en myocarditis gemeld. Bij de combinatiebehandeling bestaat er méér kans op aan hepatitis-gerelateerde stijgingen van ASAT en ALAT graad 3 en 4 in vergelijking met alléén avelumab. Controleer bij de combinatie daarom vaker op het optreden van deze ziektebeelden.

Onderzoeksgegevens: In de klinische onderzoeken waren patiënten met de volgende aandoeningen uitgesloten: actieve metastase in het CZS, actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis ervan, een voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de laatste 5 jaar, orgaantransplantatie, aandoeningen waarvoor therapeutische immunosuppressie noodzakelijk is, actieve infectie met HIV, hepatitis B of C. Bij deze patiëntgroepen avelumab met voorzichtigheid gebruiken na afwegen van de voordelen en risico's. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (bilirubine > 1,5 × ULN); hierdoor is niet duidelijk of een dosisaanpassing bij dergelijke patiënten noodzakelijk is. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met atezolizumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met rituximab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

In klinisch onderzoek leidde bij enkele gevallen een overdosis avelumab van 5–10% boven de aanbevolen dosis, níet tot significante toxiciteit.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met avelumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Atezolizumab is een Fc-gemodificeerd, gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van recombinant-DNA-technologie. Bindt aan 'programmed death-ligand 1' (PD-L1), dat tot expressie kan komen op tumorcellen en/of tumorinfiltrerende cellen. Hierdoor worden zowel PD-1- als B7.1-receptoren geblokkeerd. Dit heft de PD-L1/PD-1-gemedieerde remming van de immuunrespons op en de antitumor-immuunrespons wordt op gang gebracht zonder inductie van antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit. Atezolizumab heeft géén invloed op de Pd-L2/PD-1-interactie.

Kinetische gegevens

F	61% (s.c.)
T _max	ca, 4,5 dagen (s.c.)
Overig	stabiele spiegels worden na 6–9 weken (2 tot 3 cycli) bereikt.
Metabolisering	biodegradatie tot kleine peptiden of aminozuren.
T _1/2el	ca. 27 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Rituximab is een chimerisch humaan-muis monoklonaal antilichaam, bestaande uit een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regio's (Fc-domein) en muizen-lichte-keten en -zware-keten variabele regio's (Fab-domein). Het Fab-domein bindt zich specifiek aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en activeert via het Fc-domein immunologische effectorfuncties resulterend in celdood van B-cellen. Het CD20-antigeen komt tot expressie bij > 95% van alle B-cel non-Hodgkin-lymfomen.

Werking: na voltooiing van de eerste dosis dalen de mediane perifere B-cel-aantallen aanzienlijk onder de normaalwaarden. Bij oncologische indicaties bereikt het aantal B-cellen meestal binnen 12 maanden weer de normaalwaarde; soms duurt dit langer tot mediaan 23 maanden na inductietherapie. Bij reumatoïde artritis herstelt het aantal B-cellen in perifeer bloed zich meestal vanaf 6 maanden en vanaf 10 maanden is repopulatie aanwezig. Bij granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis treedt herstel van het aantal B-cellen meestal op na 12–18 maanden. De subcutane injectie bevat tevens recombinant humaan hyaluronidase, wat de verspreiding en absorptie bevordert.

Kinetische gegevens

Resorptie	subcutaan: langzaam, maximaal na ca. 3 dagen.
F	subcutaan = 71%.
T _1/2el	zeer variabel, bereik 6–62 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Humaan immunoglobuline G1 (IgG1), dat bindt aan 'programmed death'-ligand-1 (PD-L1). Avelumab blokkeert hierdoor de interactie tussen PD-L1 en de 'programmed death'-1-receptoren en B7.1-receptoren (CD80). Dit heft de onderdrukkende effecten van PD-L1 op cytotoxische CD8⁺-T-cellen op, met als gevolg een herstel van de antitumor-T-celrespons. Ook induceert avelumab 'natural killer'-cel-gemedieerde directe tumorcellysis via antillichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,07 l/kg.
Overig	Zeer beperkte extravasculaire distributie.
Metabolisering	zoals andere IgG-antilichamen door lokaal aanwezige proteolytische enzymen tot kleine peptiden en aminozuren.
T _1/2el	ca. 6 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd