Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Darzalex XGVS Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof
Sterkte: 120 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 15 ml

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 5 ml, 20 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Yervoy XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, flacon 40 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Imfinzi XGVS AstraZeneca bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 50 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 2,4 ml, 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de adviezen over ipilimumab van de commissie BOM op nvmo.org.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM op Oncologische middelen onder durvalumab op nvmo.org.

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Indicaties

Multipel myeloom

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie:
- in combinatie met lenalidomide en dexamethason (systemisch) (Rd-kuur) óf
- in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (VMP-kuur).
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij volwassenen die wel in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie:
- in combinatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (systemisch) (VRd-kuur) óf
- in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (systemisch) (VTd-kuur).
Multipel myeloom bij volwassenen die minstens één eerdere behandeling hebben gehad:
- in combinatie met lenalidomide en dexamethason (systemisch) (Rd-kuur) óf
- in combinatie met bortezomib en dexamethason (systemisch) (Vd-kuur).
Gerecidiveerd en refractair multipel myeloom als monotherapie bij volwassenen, bij wie de voorgaande behandeling bestond uit een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond.
Gerecidiveerd en refractair multipel myeloom bij volwassenen die ofwel één eerdere behandellijn met een proteasoomremmer en lenalidomide hebben gehad en die refractair waren voor lenalidomide, ofwel die minstens twee eerdere behandellijnen hebben gehad, waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer, en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond. Geef in combinatie met pomalidomide en dexamethason (systemisch) (Pd-kuur).

Lichte keten (AL)-amyloïdose

Nieuw gediagnosticeerde systemische AL-amyloïdose bij volwassenen:
- in combinatie met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason (systemisch) (VCd-kuur).

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom in een gevorderd stadium

als monotherapie of in combinatie met nivolumab bij volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar;

Gevorderd niercelcarcinoom (RCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met een intermediair/ongunstig risicoprofiel.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

in combinatie met nivolumab en chemotherapie die platina bevat, als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met tumoren zónder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.

Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen.

Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

in combinatie met nivolumab bij volwassenen als:
- eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd CRC óf
- behandeling van gemetastaseerd CRC na eerdere behandeling met chemotherapie die fluoropyrimidine bevat.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling van inoperabel, gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd OSCC met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, bij volwassenen.

Hepatocellulair carcinoom (HC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gevorderd HC, bij volwassenen.

Indicaties

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Resectabel NSCLC met een hoog recidiefrisico zonder EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen; als neoadjuvante behandeling in combinatie met platinumbevattende chemotherapie, gevolgd door adjuvante behandeling als monotherapie.
Lokaal gevorderd, irresectabel NSCLC bij volwassenen als monotherapie, indien de tumoren PD-L1 tot expressie brengen op ≥ 1% van de tumorcellen én indien de ziekte geen progressie heeft vertoond na platinumbevattende therapie met radiotherapie.
gemetastaseerd NSCLC zonder sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-positieve mutaties bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met tremelimumab en platinumbevattende chemotherapie.

Kleincellig longcarcinoom (SCLC)

Kleincellig longcarcinoom in een beperkt stadium (LS-SCLC) als monotherapie, bij volwassenen zonder progressie na platinumbevattende chemotherapie met radiotherapie,
Kleincellig longcarcinoom in een gevorderd stadium (ES-SCLC) bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling in combinatie met etoposide en carboplatine of cisplatine.

Cholangiocarcinoom

Irresectabel of gemetastaseerd cholangiocarcinoom bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling in combinatie met gemcitabine en cisplatine.

Hepatocellulair carcinoom (HCC)

gevorderd of irresectabel HCC bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling, als monotherapie of in combinatie met tremelimumab.

Endometriumcarcinoom

Eerstelijnsbehandeling van primair gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie, in combinatie met paclitaxel en carboplatine. Gevolgd door onderhoudsbehandeling met:
- durvalumab monotherapie bij endometriumcarcinoom met een 'mismatch repair'-deficiëntie (dMMR) of;
- durvalumab in combinatie met olaparib bij endometriumcarcinoom dat 'mismatch repair'-proficiënt (pMMR) is.

Doseringen

Vanwege de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen premedicatie geven. Geef ca. 1–3 uur vóór elke toediening: bij monotherapie: i.v. methylprednisolon 100 mg (of de equivalente dosis van een middellang- of langwerkend corticosteroïd) + oraal een antipyreticum (paracetamol 650–1000 mg) + oraal of i.v.-antihistaminicum. Na de tweede toediening kan de dosis van het i.v.-corticosteroïd eventueel worden verlaagd (oraal of i.v. methylprednisolon 60 mg of equivalent). Combinatietherapie: i.v. dexamethason 20 mg (of een equivalent) + oraal antipyreticum (paracetamol 650–1000 mg) + oraal of i.v.-antihistaminicum. Na de eerste toediening kan de dosis dexamethason eventueel ook oraal worden gegeven. Aanvullende corticosteroïden in het kader van een achtergrondbehandeling (bv. prednison) niet gebruiken op de dagen van de infusie met daratumumab als dexamethason als premedicatie is gegeven.

Geef ter preventie van uitgestelde infusiegerelateerde bijwerkingen bij monotherapie op elk van de 2 dagen ná elke toediening (te beginnen op de eerste dag na de toediening) een oraal corticosteroïd (bv. methylprednisolon 20 mg); bij combinatietherapie overwegen om op de dag na de toediening een lage dosis oraal methylprednisolon (≤ 20 mg) of een equivalent te geven. Dit is wellicht niet nodig als voor de achtergrondbehandeling al een corticosteroïd (bv. dexamethason of prednison) gegeven wordt.

Overweeg bij een voorgeschiedenis van COPD na de toediening het gebruik van kort- en langwerkende bronchodilatantia en inhalatiecorticosteroïden (dit geldt vooral na de eerste 4 toedieningen).

Overweeg tevens een antivirale profylaxe ter preventie van reactivatie van het Herpes zoster-virus.

Klap alles open Klap alles dicht

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Volwassenen (incl. ouderen)

In combinatie met lenalidomide en dexamethason (Rd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dexamethason toedienen in een dosis van 40 mg/week óf bij ouderen > 75 jaar in een verlaagde dosis van 20 mg/week. Zie voor de dosering van lenalidomide: lenalidomide#doseringen.

In combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (VMP-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 6: deze dosis wekelijks toedienen (= 6 doses); week 7 t/m 54: driewekelijks toedienen (= 16 doses) en vanaf week 55 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dosering prednison: volwassenen 60 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1, 2, 3 en 4 bij een cyclusduur van 6 weken. Zie voor overige doseringen de betreffende geneesmiddelteksten bortezomib#doseringen, melfalan#doseringen.

In combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Inductiefase: week 1 t/m 8 de dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 16 tweewekelijks toedienen (= 4 doses). Onderbreek de behandeling voor hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Consolidatiefase: week 1 t/m 8 de dosis tweewekelijks toedienen (= 4 doses). Dosering dexamethason 4-weekse cycli 1 en 2: 40 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23; cycli 3 en 4: 40 mg op dag 1 en 2 en 20 mg op dag 8, 9, 15 en 16; cycli 5 en 6: 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16. Zie voor de overige doseringen de betreffende geneesmiddelteksten bortezomib#doseringen. thalidomide#doseringen.

In combinatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd-kuur): 1800 mg via s.c.-injectie. Inductiefase: week 1 t/m 8 de dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 16 tweewekelijks toedienen (= 4 doses). Onderbreek de behandeling voor hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Consolidatiefase: week 17 t/m 24 de dosis tweewekelijks toedienen (= 4 doses). Onderhoud: week 25 tot ziekteprogressie: De dosis vierwekelijks toedienen. Daratumumab kan worden gestopt bij een minimal residual disease (MRD-)negativiteit van 12 maanden bij een onderhoudsbehandelduur van ten minste 24 maanden. Dosering dexamethason 40 mg op dag 1-4 en 9-12 van 4-weekse cyclus tijdens inductie en consolidatie (cycli 1-6).

Multipel myeloom, waarvoor minstens 1 behandeling

Volwassenen (incl. ouderen)

In combinatie met lenalidomide en dexamethason (Rd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dexamethason toedienen in een dosis van 40 mg/week óf bij ouderen > 75 jaar in een verlaagde dosis van 20 mg/week. Zie voor de dosering van lenalidomide: lenalidomide#doseringen.

In combinatie met pomalidomide en dexamethason (Pd-kuur): 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dexamethason toedienen in een dosis van 40 mg/week óf bij ouderen > 75 jaar in een verlaagde dosis van 20 mg/week. Zie voor de dosering van pomalidomide: pomalidomide#doseringen.

Gerecidiveerd en refractair multipel myeloom

Volwassenen (incl. ouderen)

Monotherapie: 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Zie voor de dosering van lenalidomide en dexamethason: lenalidomide#doseringen.

In combinatie met bortezomib en dexamethason (Vd-kuur): 16 mg/kg lichaamsgewicht via i.v.-infusie óf 1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 9: deze dosis wekelijks toedienen (= 9 doses); week 10 t/m 24: driewekelijks toedienen (= 5 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Dosering dexamethason: 20 mg toegediend op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de eerste 8 behandelcycli van 3 weken met bortezomib óf 20 mg/week bij een leeftijd ≥ 75 jaar, een BMI < 18,5, bij diabetes mellitus die slecht onder controle is of eerdere intolerantie voor steroïden. Zie voor de dosering van bortezomib bortezomib#doseringen.

AL-amyloïdose

Volwassenen (incl. ouderen)

In combinatie met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason (VCd-kuur):1800 mg via s.c.-injectie. Week 1 t/m 8: deze dosis wekelijks toedienen (= 8 doses); week 9 t/m 24: tweewekelijks toedienen (= 8 doses) en vanaf week 25 tot aan ziekteprogressie: vierwekelijks toedienen. Zie voor de overige doseringen de betreffende geneesmiddelteksten bortezomib#doseringen. cyclofosfamide#doseringen.

Bij verminderde nierfunctie: de dosering hoeft niet te worden aangepast.

Bij verminderde leverfunctie: de dosering hoeft niet te worden aangepast.

Bij overslaan van een geplande dosis: deze dosis zo snel mogelijk inhalen en het behandelschema in overeenstemming daarmee aanpassen, met behoud van het behandelinterval.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) infusiegerelateerde bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: de injectievloeistof is alléén bestemd voor subcutane toediening. Het concentraat voor infusievloeistof is alléén bestemd voor i.v.-infusie; deze dient eerst te worden verdund met steriele fysiologische zoutoplossing (0,9 % NaCl). De s.c.-injectievloeistof in de buik toedienen in ca 3-5 min. Bij opeenvolgende injecties de toedieningsplaats afwisselen. Voor de i.v.-infusievloeistof zijn de infusiesnelheid en/of het verdunningsvolume verschillend voor de eerste, tweede en daaropvolgende infusies en verder afhankelijk van het wel of niet optreden van infusiegerelateerde reacties; zie hiervoor de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Doseringen

Indien gespecificeerd voor de indicatie, voorafgaand aan de behandeling de PD-L1-expressie bevestigen of MSI-H/dMMR-tumorstatus beoordelen middels een gevalideerde test.

Premedicatie tegen infusiereacties kan nodig zijn.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 50 kg

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, gedurende 4 cycli. Geef het volledige schema, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Combinatietherapie: Eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij de 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht < 50 kg

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli. Geef het volledige schema geven, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Combinatietherapie: Eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 3 mg/kg elke 2 weken óf 6 mg/kg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij 3 mg/kg elke 2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij 6 mg/kg elke 4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen

Eerste fase: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab (3 mg/kg), elke 3 weken, met een totaal van 4 cycli.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab en chemotherapie die platina bevat, elke 3 weken. Na afronden van 2 cycli chemotherapie de behandeling voortzetten met 1 mg ipilimumab/kg elke 6 weken en 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

dMMR- of MSI-H-colorectaalcarcinoom (CRC)

Volwassenen:

Eerstelijnsbehandeling: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht, in combinatie met 240 mg nivolumab elke 3 weken, gedurende max. 4 cycli, 3 weken na de laatste gift gevolgd door monotherapie met nivolumab: i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Behandeling na chemotherapie met fluoropyrimidine: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht, in combinatie met nivolumab 3 mg/kg elke 3 weken, gedurende 4 cycli, 3 weken na de laatste gift gevolgd door monotherapie met nivolumab: i.v. 240 mg elke 2 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met i.v. 3 mg/kg nivolumab elke 2 weken óf i.v. 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Hepatocellulair carcinoom (HC)

Volwassenen

i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, max. 4 cycli. Na 3 weken gevolgd door nivolumab monotherapie i.v. 240 mg elke 2 weken óf i.v. 480 mg elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd; er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij eerstelijns RCC- NSCLC-, dMMR of MSI-H CRC-patiënten ≥ 75 jaar.

Verminderde nierfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte leverfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (transaminasen ≥ 5 × ULN ('upper limit of normal') of bilirubine > 3 × ULN) vanwege onvoldoende gegevens.

Ernstige bijwerkingen: bij immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn verdere behandeling uit te stellen of te staken; dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (gastro-intestinaal, hepatisch, dermaal, neurologisch, andere orgaansystemen (met nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze myocarditis) de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubriek 4.2, tabellen 5A en 5B (monotherapie) en 5C (combinatietherapie; eerste en tweede fase)), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

Ipilimumab met of zonder verdunning toedienen via een i.v.-infuus gedurende 30 minuten;
De infusievloeistof kan worden verdund (NaCl 0,9% of glucose 5%) tot een concentratie van 1–4 mg/ml;
Bij combinatie met nivolumab of nivolumab + chemotherapie: nivolumab als eerste toedienen, gevolgd door ipilimumab en daarna chemotherapie op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters.
Niet toedienen als bolusinjectie.

Doseringen

Bij NSCLC vóór aanvang van de behandeling de tumorexpressie van PD-L1 bevestigen met een gevalideerde test.

Bij endometriumcarcinoom vóór aanvang van de behandeling de tumor-MMR-status bevestigen met een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Resectabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) (NSCLC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg:

Neoadjuvant: 1500 mg elke 3 weken gedurende max. 4 cycli, in combinatie met platinumbevattende chemotherapie. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie die definitieve chirurgie uitsluit of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Adjuvant: 1500 mg elke 4 weken als monotherapie. De behandeling voortzetten tot recidief of onaanvaardbare toxiciteit optreedt of tot max. 12 cycli na een operatie.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg:

Neoadjuvant: de dosering verlagen naar i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken.

Adjuvant: de dosering verlagen naar i.v. 20 mg/kg elke 4 weken.

Lokaal gevorderd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg: i.v. 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken óf 1500 mg elke 4 weken, als monotherapie. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 12 maanden.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg: i.v. 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken óf 20 mg/kg elke 4 weken tot het gewicht toeneemt tot > 30 kg.

Gemetastaseerd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg: i.v. 1500 mg elke 3 weken gedurende 4 cycli, al dan niet in combinatie met tremelimumab en platinumbevattende chemotherapie. Dien eerst tremelimumab toe, daarna durvalumab en als laatst de chemotherapie. Daarna i.v. 1500 mg als monotherapie elke 4 weken en op histologie gebaseerde onderhoudstherapie met pemetrexed elke 4 weken. In week 16 een vijfde dosis tremelimumab naast durvalumab geven. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg: de dosering verlagen naar i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Kleincellig longcarcinoom in een beperkt stadium (LS-SCLC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg: i.v. 1500 mg elke 4 weken als monotherapie. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, max. 24 maanden.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg: de dosering verlagen naar i.v. 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken of 20 mg/kg elke 4 weken.

Gevorderd kleincellig longcarcinoom (ES-SCLC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg: i.v. 1500 mg in combinatie met chemotherapie, elke 3 weken gedurende 4 cycli. Durvalumab voorafgaand aan chemotherapie op dezelfde dag toedienen. Daarna 1500 mg als monotherapie elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg: de dosering verlagen naar i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken in combinatie met chemotherapie, gevolgd door 20 mg/kg elke 4 weken als monotherapie.

Cholangiocarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 36 kg: i.v. 1500 mg in combinatie met chemotherapie elke 3 weken gedurende 8 cycli. Durvalumab voorafgaand aan chemotherapie op dezelfde dag toedienen. Daarna i.v. 1500 mg als monotherapie elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Lichaamsgewicht ≤ 36 kg:de dosering verlagen naar i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Hepatocellulair carcinoom (HCC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg: als monotherapie: i.v. 1500 mg elke 4 weken.

Als combinatietherapie: i.v. 1500 mg, in combinatie met een eenmalige dosis tremelimumab van 300 mg (of 4 mg/kg lichaamsgewicht bij lichaamsgewicht ≤ 40 kg) op dag 1 van cyclus 1. Durvalumab ná tremelimumab op dezelfde dag toedienen. Daarna i.v. 1500 mg als monotherapie elke 4 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg: de dosering verlagen naar i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Endometriumcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Lichaamsgewicht > 30 kg: i.v. 1120 mg in combinatie met chemotherapie elke 3 weken gedurende minimaal 4-6 cycli. Gevolgd door durvalumab i.v. 1500 mg elke 4 weken als monotherapie bij dMMR óf in combinatie met olaparib 300 mg 2×/dag bij pMMR. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Lichaamsgewicht ≤ 30 kg: de dosering tijdens de onderhoudsfase verlagen naar i.v. 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN of bilirubine > 1,0-1,5 × ULN en elke ASAT) of matig verminderde leverfunctie (bilirubine > 1,5-3,0 × ULN en elke ASAT) is geen dosisaanpassing nodig. Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (bilirubine > 3,0 × ULN en elke ASAT) op de farmacokintiek van durvalumab is onbekend. Vanwege de geringe betrokkenheid van de lever bij de klaring van durvalumab, wordt geen effect verwacht.

(Ernstige) bijwerkingen: dosisescalatie of -vermindering van durvalumab wordt niet aanbevolen. Zie voor de richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA rubriek 4.2 tabel 2, zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: vóór toediening het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing 0,9% of glucose-oplossing 5% tot een eindconcentratie van 1–15 mg/ml. De oplossing voorzichtig omkeren, maar niet schudden. Toedienen via een i.v.-infuus met behulp van een steriel laag-eiwitbindend inlinefilter over een periode van 60 min. Bij graad 1 (of 2) infusiegerelateerde bijwerkingen over een langere periode toedienen. Dien geen andere geneesmiddelen toe over dezelfde infusielijn. Bij combinatietherapie in de eerste cyclus ca. 1 uur (maximaal 2 uur) tussen de verschillende infusies aanhouden. Als zich geen problemen voordoen kan in de volgende cycli durvalumab direct na tremelimumab worden toegediend, en kan chemotherapie 30 min na durvalumamb worden gestart.

Bijwerkingen

Als monotherapie of combinatietherapie (i.v. of s.c.)

Zeer vaak (> 10%): infusiegerelateerde reacties (bij ca. 10-40% tijdens eerste infusie; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Pneumonie (vaker bij ouderen), bovensteluchtweginfectie (bij ca. 39%), Covid-19 (bij ca. 21%). bronchitis, dyspneu, hoesten. Hypertensie. Hoofdpijn, verminderde eetlust, slapeloosheid. Perifere sensorische neuropathie. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie. Spierspasmen, rugpijn, artralgie. Neutropenie (bij ca. 44%; CTCAE-graad 3–4 ca. 39%), lymfopenie, trombocytopenie (bij ca. 31%; graad 3–4 ca. 19%), anemie, leukopenie.

Vaak (1-10%): atriumfibrilleren. Pancreatitis. Urineweginfectie. Paresthesie. Huiduitslag, jeuk. Bij de injectievloeistof: huidreacties of erytheem op de injectieplaats. Griep, koude rillingen, sepsis (vaker bij ouderen), cytomegalovirusinfectie, COVID-19. Longoedeem. Niet-cardiale pijn op de borst. Hyperglykemie, hypocalciëmie, dehydratie.

Soms (0,1-1%): reactivatie van een eerdere hepatitis B (HBV-)infectie, soms met fataal verloop.

Zelden (0,1-1%): anafylactische reactie.

Er is een theoretische kans op hemolyse, omdat CD38 ook voorkomt op het oppervlak van rode bloedcellen, zij het in geringere mate.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen van ipilimumab hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, buikpijn. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn. Vermoeidheid, injectieplaatsreactie, koorts, oedeem, pijn.

Vaak (1-10%): sepsis, urineweginfectie, luchtweginfectie. Tumorpijn. Anemie, lymfopenie, trombocytopenie, neutropenie. Hypopituïtarisme (incl. hypofysitis), hypothyroïdie. Dehydratie, hypokaliëmie, gewichtsverlies, hyponatriëmie. Verwardheid, depressie. Perifere (sensorische) neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie, hersenzenuwneuropathie, hersenoedeem, Wazig zien, oogpijn. Aritmie, atriumfibrilleren. Hypotensie, blozen, opvlieger. Dyspneu, hoesten, allergische rinitis. Gastro-intestinale bloeding, colitis, gastro-oesofageale refluxziekte, mucositis, gastro-enteritis, stomatitis. Verminderde leverfunctie. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeem, alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, myalgie, spierspasmen, artritis. Nierfalen. Koude rillingen, asthenie, influenza-achtige ziekte. Stijging ALAT, ASAT, AF, bilirubine en lipase in het bloed.

Soms (0,1-1%): septische shock, pneumonie. Paraneoplastisch syndroom. Hemolytische anemie, eosinofilie. Overgevoeligheid. Bijnierinsufficiëntie (incl. secundaire), hyperthyroïdie, hypogonadisme. Alkalose, hypofosfatemie, tumorlysissyndroom, hypocalciëmie. Verandering in psychische toestand, verminderd libido. Guillain-Barré-syndroom, (aseptische) meningitis, encefalitis, syncope, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie. Uveïtis, glasvochtbloeding, iritis, oogoedeem, blefaritis, conjunctivitis. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen, acute ademhalingsnoodsyndroom, longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Gastro-intestinale perforatie, dikkedarmperforatie, intestinale perforatie, peritonitis, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, maagulcus, dikkedarmulcus, oesofagitis, ileus, proctitis. Leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, geelzucht. Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie, haarkleurverandering. Polymyalgia rheumatica, myositis, spierzwakte. Nefritis, niertubulus acidose, hematurie, niet-infectieuze cystitis, proteïnurie. Amenorroe. Orgaanfalen, systemische ontstekingsreactiesyndroom, infusiegerelateerde reactie. Stijging γ-GT, creatinine, amylase en TSH in het bloed. Daling cortisol, corticotropine, testosteron in het bloed. Antinucleaire antistof positief.

Zelden (0,01-0,1%): (auto-immuun) thyroïditis, Diabetes mellitus type I, diabetische ketoacidose. Myasthenia gravis. Vogt-Koyanagi-syndroom, sereuze retinaloslating. Erythema multiforme, psoriasis, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Polymyositis. Daling TSH, thyroxine in het bloed. Abnormale waarde prolactine in het bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie.

Verder zijn gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose. Afstoting van solide orgaantransplantaat. Myelitis. Pemfigoïd.

In combinatie met nivolumab, met of zonder chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie, neutropenie. Hypothyroïdie. Verminderde eetlust, hyperglykemie, hypoglykemie. Hoofdpijn. Hoesten, dyspneu. Diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, obstipatie. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn, artralgie. Vermoeidheid, koorts, (perifeer) oedeem. Stijging AF, ASAT, ALAT, totaal bilirubine, creatinine, amylase, lipase in het bloed. Hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypocalciëmie.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis, conjuctivitis. Eosinofilie. Infusiegerelateerde reactie (incl. cytokineafgiftesyndroom), overgevoeligheid. Hyperthyroïdie, thyroïditis, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme, diabetes mellitus. Dehydratie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, gewichtsverlies. Perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, droge ogen. Tachycardie, atriumfibrilleren. Hypertensie. Pneumonitis, longembolie, pleurale effusie, hoesten. Colitis, pancreatitis, stomatitis, gastritis, droge mond. Hepatitis. Alopecia, vitiligo, urticaria, droge huid, erytheem. Spierspasmen, spierzwakte, artritis. (Acuut) nierfalen. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn, koude rillingen. Stijging γ-GT en TSH in het bloed. Hypernatriëmie, hypermagnesiëmie.

Soms (0,1-1%): febriele neutropenie. Diabetische ketoacidose. Metabole acidose. Polyneuropathie, perineale zenuwverlamming, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), encefalitis, myastenia gravis. Uveïtis, episcleritis. Myocarditis, (ventriculaire) aritmie, bradycardie. Duodenitis. Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, psoriasis. Polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis (waaronder polymyositis). (Tubulo-interstitiële) nefritis.

Zelden (0,01-0,1%): aseptische meningitis. Sarcoïdose. Hypoparathyroïdie. Guillan-Barré-syndroom, neuritis, myelitis (incl. myelitis transversa). Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom, sereuze retinaloslating. Darmperforatie. Toxische epidermale necrolyse, lichen sclerosus, andere lichenaandoeningen. Pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Spondyloartropathie, syndroom van Sjögren, rabdomyolyse. Niet-infectieuze cystitis.

Verder zijn gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose. Afstoting van solide orgaantransplantaat. Tumorlysissyndroom. Pericardiale aandoeningen.

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfecties. Hypothyroïdie. (Productieve) hoest. Buikpijn, diarree. Huiduitslag, jeuk. Artralgie. Koorts.

Vaak (1-10%): mondinfecties (zoals orale candidiase, gingivitis, periodontitis, pulpitis, tandabces), influenza, pneumonie (soms fataal). Hyperthyroïdie. Pneumonitis, dysfonie. Hepatitis (incl. acute, toxische en immuungemedieerde hepatitis). Stijging transaminasen. Nachtzweten. Myalgie. Stijging creatininespiegel in bloed, dysurie. Perifeer oedeem. Infusiegerelateerde reactie.

Soms (0,1-1%): thyroïditis, bijnierschorsinsufficiëntie, diabetes mellitus type 1, hypofysitis/hypopituïtarisme, . Interstitiële longziekte. Colitis (incl. enteritis en proctitis), pancreatitis. Dermatitis, psoriasis, pemfigoïd. Myositis, artritis. Nefritis, niet-infectieuze cystitis,. Myasthenia gravis, encefalitis. Trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): diabetes insipidus, .Myocarditis. Polymyositis. Uveïtis. Polymyalgie rheumatica. Coeliakie.

Verder is gemeld: Niet-infectieuze encefalitis, Guillain-Barré-syndroom, myelitis transversa. Pancreatische exocriene insufficiëntie.

Interacties

Van daratumumab zijn geen geneesmiddelinteracties bekend. Doorgaans hebben monoklonale antilichamen geen groot potentieel voor geneesmiddelinteracties, omdat zij geen direct effect hebben op CYP-enzymen en geen substraten zijn van renale of hepatische transporters.

Interacties

Vóór het starten van ipilimumab het gebruik van systemische corticosteroïden vermijden, omdat deze de farmacodynamische activiteit en doeltreffendheid van ipilimumab verstoren. Ná de start van de behandeling met ipilimumab kunnen (hoog-gedoseerde) corticosteroïden echter nuttig zijn voor de bestrijding van immuungerelateerde bijwerkingen; daarna de corticosteroïden geleidelijk (gedurende ten minste 1 maand) afbouwen.

Aangezien gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken nauwkeurig controleren.

Gelijktijdig gebruik van vemurafenib wordt ontraden, wegens het optreden van graad 3-verhogingen van transaminasen en bilirubine. Bij toedienen van ipilimumab ná vemurafenib bij gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie komen graad-3 huidreacties vaker voor.

Interacties

Vóór het starten van durvalumab het gebruik van (hogere doses) systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva vermijden, in verband met mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek en werkzaamheid; een fysiologische dosis systemische corticosteroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) kan wel worden gebruikt. Ná het starten van durvalumab kunnen (hogere doses) systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva echter wél gebruikt worden om immuungerelateerde bijwerkingen te bestrijden.

Doorgaans hebben monoklonale antilichamen geen groot potentieel voor farmacokinetische geneesmiddelinteracties, omdat zij geen direct effect hebben op CYP-enzymen en geen substraten zijn van renale of hepatische transporters.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onbekend. Monoklonale antilichamen hebben een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd en kunnen nog enkele maanden aanwezig zijn in het bloed van het kind. Nadelige effecten zijn niet uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert in geleidelijk toenemende mate, tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken in het 3^e trimester (verhoogde incidentie van foetale sterfte, premature bevalling en zuigelingensterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta, bij dieren is passage van durvalumab over de placenta aangetoond.

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren resulteert remming van de Pd-L1/PD-1 signaalroute in immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetussen met foetaal overlijden tot gevolg. Op grond van het werkingsmechanisme wordt daarom een toename in aantal abortussen of doodgeborenen verwacht.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van ipilimumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren is een lage concentratie van durvalumab in de moedermelk aangetroffen. De mogelijkheid van absorptie door en schade aan de zuigeling is onbekend. Gezien de aard van deze middelen is terughoudendheid geboden.

Advies: Gebruik ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Van dit middel zijn geen relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatitis B-reactivatie is gemeld. Screen daarom iedere patiënt vóór het begin van de behandeling op HBsAg en HBcAg. Ook patiënten die al behandeld worden met daratumumab en van wie de HBV-serologie onbekend is, moeten worden getest. Bij positieve hepatitis B-serologie voorafgaande aan de behandeling zonodig een leverspecialist raadplegen. Bij een aangetoonde eerdere HBV-infectie nauwgezet monitoren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste infusie met daratumumab. Bij patiënten die tijdens de behandeling virale hepatitis ontwikkelen, de behandeling onmiddellijk onderbreken en een leverspecialist raadplegen; in overleg kan op een later tijdstip eventueel de behandeling met daratumumab worden hervat.

Infusiegerelateerde reacties (IRR's): deze reacties komen bij de eerste infusie bij ca. 37% van de patiënten voor en bij de eerste injectie bij ca. 11%. Bij de volgende infusies kwamen IRR's bij 2–6% van de patiënten voor en bij volgende injecties bij < 1 %. Na onderbreken van de therapie (gedurende een mediaan van 3,75 maanden) vanwege allogene stamceltransplantatie, komen deze reacties na hervatten van de therapie bij 11% van de patiënten voor bij de eerste infusie na de stamceltransplantatie. De mediane tijd tot optreden na infusie is ca. 1,5 uur en na injectie ca 3,7 uur, maar ook uitgestelde reacties komen voor (tot 2 dagen na toediening). De meest voorkómende symptomen zijn misselijkheid, braken, koude rillingen, hoesten, keelirritatie en neusverstopping en minder vaak piepende ademhaling, koorts, jeuk, ongemak op de borst en hypotensie. Er hebben zich echter ook ernstige reacties voorgedaan zoals anafylactische reactie met symptomen als bronchospasme, dyspneu, hypoxie, hypertensie, larynxoedeem, longoedeem en bijwerkingen met betrekking tot het oog, zoals choroïdale vochtophoping, acute myopie en acuut gesloten-hoekglaucoom. Deze ernstige reacties kunnen levensbedreigend zijn en mogelijk fataal. Monitor de patiënt daarom tijdens de gehele toediening en in de periode na de toediening. Zie voor preventieve medicatie voor deze reacties de rubriek Dosering. Bij optreden van lichte tot matige reacties de infusie onderbreken en bij herstarten van de infusie de infusiesnelheid verlagen. Bij levensbedreigende infusiereacties de behandeling definitief staken.

Controleer tijdens de behandeling regelmatig het volledige bloedbeeld. Volg bij combinatietherapie hierbij de voorschriften van de betreffende fabrikant. Het wordt afgeraden de dosis van daratumumab te verlagen; overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met bloedtransfusies of groeifactoren. Controleer bij neutropenie op tekenen van infectie; het kan nodig zijn de behandeling op te schorten tot herstel van het bloedbeeld.

Invloed op klinische testen: daratumumab is een humaan IgGκ-antilichaam en kan interfereren met de klinische monitoring van endogeen M-proteïne (middels serumproteïne-elektroforese (SPE) of immunofixatie (IFE)) en kan daardoor bij patiënten met IgGκ-myeloomproteïne invloed hebben op de bepaling van de complete respons en van de ziekteprogressie. Verder komt CD38 in geringe mate tot expressie op rode bloedcellen; daratumumab kan daardoor aanleiding geven tot fout-positieve serologische testen, zoals de indirecte Coombs-test, tot ca. 6 maanden na de laatste infusie. Typeer en screen patiënten voorafgaand aan de behandeling. Informeer het bloedtransfusiecentrum over deze interferentie met serologische testen als een bloedtransfusie is gepland.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) en relatief weinig gegevens bij een verminderde nier- en/of leverfunctie. In farmacokinetische analyse werd echter geen klinisch significant verschil gezien in de blootstelling aan daratumumab tussen patiënten met lever- of nierinsufficiëntie en een normale lever- of nierfunctie. De werkzaamheid van de subcutane injectie bij een lichaamsgewicht > 120 kg is niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiopulmonale bijwerkingen:bij de combinatie met nivolumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend én tot ten minste 5 maanden na de therapie nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Controleer vóór elke dosis de schildklierfunctie en waarden van levertransaminasen en bilirubine. Wees voorzichtig bij uitgangswaarden vóór aanvang van de behandeling van transaminasen ≥ 5× ULN ('upper limit of normal') of bilirubine > 3× ULN.

Immuungerelateerde bijwerkingen: niet gebruiken bij ernstige actieve auto-immuunziekten, omdat verdere immuunactivering snel levensbedreigend kan worden. Wees voorzichtig bij auto-immuunziekten in de voorgeschiedenis. Controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (m.n. pneumonitis, colitis, gastro-intestinale perforatie, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme, hyper- of hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus I, diabetische ketoacidose), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis en sarcoïdose). Bij optreden van immuungerelateerde bijwerkingen is vroege diagnose en adequate behandeling essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Tenzij een alternatieve oorzaak is vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, stijging van leverenzymwaarden, huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd. Bij optreden van diarree of colitis ontlastingsonderzoek uitvoeren om infectieuze (zoals door cytomegalovirus (CMV)) of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking een dosis uitstellen of de behandeling staken en hoog-gedoseerde corticosteroïden toedienen met in sommige gevallen de toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie; profylactische antibiotica tegen opportunistische infecties wordt hierbij aanbevolen. Bij corticosteroïd-refractaire colitis eerst andere oorzaken (zoals infectie met/reactivering van CMV of andere virale, bacteriële en parasitaire oorzaak) uitsluiten voordat toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie aan het corticosteroïd wordt overwogen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste één maand. Ipilimumab (en nivolumab) niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en van iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. Voor specifieke aanbevelingen bij immuungerelateerde bijwerkingen en informatie over de ernst en mediane tijd tot optreden ervan zie de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubrieken 4.2, 4.4, 4.8). Staak de behandeling bij optreden van ernstige infusiereacties. Hematofage histiocytose is gemeld gerelateerd aan ipilimumab, meestal tijdens of na eerdere behandeling met een PD-1 of PD-L1 remmer; in het algemeen is een behandeling met corticosteroïden afdoende.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet of onvoldoende onderzocht bij:

verminderde lever- of nierfunctie;
kinderen < 12 jaar;
in combinatie met nivolumab bij kinderen < 18 jaar, behalve bij kinderen ≥ 12 jaar met melanoom.

Zie voor overige ziektespecifieke voorzorgen de officiële productinformatie EMA/CBG rubriek 4.4.

Waarschuwingen en voorzorgen

Immuungerelateerde bijwerkingen: controleer voortdurend tijdens én ook regelmatig na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (met name (bestralings)pneumonitis, myocarditis, colitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hyper-/hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1), (poly)myositis, myasthenia gravis, encefalitis, meningitis, Guillain-Barré-syndroom, niet-infectieuze cystitis, polymyalgie rheumatica, pancreatitis en immuungemedieerde huiduitslag of dermatitis (incl. pemfigoïd)). Met het oog hierop ook voorafgaand aan de behandeling de leverfunctiewaarden (ALAT, ASAT, bilirubine), nier- en schildklierfunctie controleren. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen zijn reversibel na onderbreken van de behandeling en na starten van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte hebben mogelijk meer kans op immuungerelateerde bijwerkingen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Overweeg andere immunosuppressiva indien geen verbetering optreedt. Durvalumab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken bij elke terugkerende immuungerelateerde bijwerking van CTCAE-graad 3 of 4, behalve voor endocrinopathieën die onder controle kunnen worden gehouden met bijvoorbeeld hormoonvervangende therapie.

Bij infusiereacties CTCAE-graad 1 of 2 de infusiesnelheid verlagen of de behandeling onderbreken; bij graad 3 of 4 de behandeling definitief staken. Bij graad 1 of 2 de toediening voortzetten/hervatten onder nauwlettende controle; overweeg premedicatie met antipyretica en antihistaminica.

Cholangitis of galweginfecties zijn gemeld bij patiënten met cholangiocarcinoom. Controleer hen nauwlettend op de ontwikkeling hierop voorafgaand aan de behandeling en regelmatig daarna.

Zuivere rode bloedcelaplasie (PRCA; pure red cell aplasia) is gemeld bij de combinatie met olaparib bij patiënten met endometriumcarcinoom. Controleer hen nauwlettend op de ontwikkeling van PRCA en staak de behandeling bij bevestiging van PRCA.

Auto-immuun hemolytische anemie (AIAH) is gemeld bij de combinatie met olaparib bij patiënten met endometriumcarcinoom. Controleer hen nauwlettend op de ontwikkeling van AIAH en staak de behandeling bij bevestiging van AIAH.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.). Patiënten met de volgende aandoeningen/kenmerken werden uitgesloten van de klinische onderzoeken:

actieve, of een voorgeschiedenis van, auto-immuunziekte of van immunodeficiëntie (< 2 j. voorafgaand aan de start van de therapie);
een voorgeschiedenis van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen;
een voorgeschiedenis ziekten die hogere systemische corticosteroïden vereisten (> 10 mg/dag prednison of equivalent);
ongecontroleerde gelijktijdige ziekten;
actieve tuberculose, HIV-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie;
een ECOG-prestatiescore ≥ 2;
na toediening van een verzwakt levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan of na de start van durvalumab;
gelijktijdige profylactische craniale bestraling bij kleincellig longcarcinoom.

Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij:

ouderen ≥ 75 jaar met gemetastaseerd NSCLC die werden behandeld met durvalumab, tremelimumab en platinumbevattende chemotherapie;
ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5 × ULN en elke ASAT);
een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met daratumumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ipilimumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met durvalumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Humaan immunoglobuline G1 (IgG1κ) monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek. Daratumumab bindt zich aan het CD38-eiwit, dat in hoge mate tot expressie komt op het oppervlak van multipel myeloom-tumorcellen. Daarnaast komt het CD38-eiwit in variërende mate voor op het oppervlak van andere celtypen (bv. rode bloedcellen) en weefsels. In in vitro-studies met daratumumab is immunologisch gemedieerde tumorceldoding gezien, waarschijnlijk door complementafhankelijke cytotoxiciteit, antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose. In vivo liet het gebruik van daratumumab groeiremming zien van tumorcellen die CD38 tot expressie brengen.

Kinetische gegevens

F	69% na s.c.-toediening.
T _max	70–72 uur na s.c.-toediening.
V _d	ca. 0,057 l/kg.
Metabolisering	(waarschijnlijk) op dezelfde wijze als endogeen IgG via katabolische routes tot kleine peptiden en aminozuren.
Eliminatie	de 'steady-state'-concentratie wordt na ca. 5 maanden bereikt.
T _1/2el	ca. 9 dagen (begin van de behandeling); oplopend tot ca. 18 dagen (monotherapie) en 22–23 dagen (combinatietherapie) bij volledige verzadiging van de doelgemedieerde klaring bij herhaalde toediening.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Volledig humaan monoklonaal antilichaam (IgG1κ), geproduceerd in een cellijn van ovariumcellen van de Chinese hamster. Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) is een negatieve regulator van T-celactivering. Ipilimumab is een T-cel-stimulator die specifiek het remmende signaal van CTLA-4 blokkeert, wat leidt tot T-cel activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, met tumorceldood als gevolg.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,11 l/kg.
T _1/2el	ca. 15 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Durvalumab is een humaan IgG1κ-monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van recombinant-DNA-technologie. Bindt aan 'programmed death-ligand 1' (PD-L1), dat tot expressie kan komen op tumorcellen en/of tumorinfiltrerende cellen. Hierdoor wordt de binding van PD-L1 aan zowel PD-1- als CD80 (= B7.1) geblokkeerd. Durvalumab heft zo de PD-L1/PD-1-gemedieerde remming van de immuunrespons op waardoor de antitumor-immuunrespons op gang gebracht wordt zonder inductie van antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,08 l/kg.
Overig	stabiele spiegels worden na ca. 16 weken bereikt.
Metabolisering	door biodegradatie in het reticulo-endotheliale systeem tot kleine peptiden of aminozuren.
T _1/2el	ca. 18 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd