Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de behandeling van multipel myeloom de geldende behandelrichtlijn via hovon.nl.

Advies

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.

Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Bij milde ziekteactiviteit zijn aminosalicylaten (bij voorkeur mesalazine) eerste keus. Overweeg bij matig tot ernstige ziekte of bij onvoldoende effect, om in de eerste weken daarnaast met corticosteroïden te starten als remissie-inductie (lokaalwerkende budesonide of predniso(lo)n). Als mesalazine onvoldoende effectief is, kan gekozen worden voor thiopurine-derivaten (eerste keus azathioprine of mercaptopurine (offlabel)) als onderhoudsmedicatie. Bij contra-indicatie of intolerantie voor, of ineffectiviteit van thiopurine-derivaten, kies voor biologicals of JAK-remmers.

Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.

Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen. Bij contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, kan er in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.

De basisbehandeling van constitutioneel eczeem is het dagelijks gebruiken van indifferente middelen. Bij matig-ernstig eczeem daarnaast behandelen met klasse 1- of klasse 2-corticosteroïden. Bij ernstig eczeem heeft kortdurend dagelijks gebruik (tot 2 à 3 weken) met klasse 3-corticosteroïden de voorkeur, in het gezicht of in huidplooien hebben klasse 1- of klasse 2-corticosteroïden de voorkeur. Bij verbetering corticosteroïden afbouwen. Overweeg pulstherapie met klasse 2-corticosteroïden bij frequente recidieven van matig-ernstig of ernstig eczeem. Als lokale therapie onvoldoende effect heeft, kunnen in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen worden toegepast. Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Constitutioneel eczeem.

Offlabel: Azathioprine wordt bij matig-ernstig tot ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg offlabel toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie, of indien afbouwen van hoog potente dermatocorticosteroïden niet lukt.

Offlabel: Identificeer bij contacteczeem primair de betreffende contactstoffen (allergenen, irritantia) en adviseer deze zoveel mogelijk te vermijden. Dagelijks gebruik van een indifferente (vet)crème of zalf meerdere keren per dag, vormt de basis van de behandeling en werkt tevens preventief. Dermatocorticosteroïden zijn de eerste keus in de medicamenteuze behandeling van contacteczeem naast de basisbehandeling. Bij contacteczeem op locaties elders dan de handen kan in milde gevallen veelal een indifferente (vet)crème, en bij matig contacteczeem een klasse 1- of 2-corticosteroïd volstaan. Bij mild tot matig contacteczeem aan de handen altijd starten met een klasse 2-corticosteroïd. Bij ernstig contacteczeem heeft starten met een klasse 3- of (in de tweedelijnszorg) met klasse 4-corticosteroïd de voorkeur. Bij onvoldoende effect, kunnen in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen worden toegepast. Azathioprine kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem in de tweedelijnszorg.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

• In combinatie met melfalan en prednison als eerste behandeloptie van onbehandeld multipel myeloom bij patiënten van ≥ 65 jaar of bij patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie in hoge doseringen.

Indicaties

• Profylaxe van orgaanafstoting na orgaantransplantatie in combinatie met corticosteroïden en/of andere immunosuppressiva;
• Matige tot ernstige inflammatoire darmziekten (M. Crohn, colitis ulcerosa), als corticosteroïden geïndiceerd zijn, maar niet worden verdragen, of als een andere standaard eerstelijnsbehandeling onvoldoende verbetering geeft;
• Ernstige reumatoïde artritis, niet onder controle gebracht met DMARD's;
• Chronisch actieve auto-immuunhepatitis;
• Recidiverende multiple sclerose, als immunomodulerende therapie geïndiceerd is en β-interferonen niet mogelijk zijn óf stabiele progressie is bereikt met eerdere behandeling met azathioprine.
• Gegeneraliseerde myasthenia gravis, afhankelijk van de ernst in combinatie met corticosteroïden.
• Overige auto-immuunziekten, meestal in combinatie met corticosteroïden: pemphigus vulgaris, bulleus pemfigoïd, chronische refractaire immuungemedieerde trombocytopenie, systemische lupus erythematodes (SLE), dermatomyositis, polymyositis, polyarteriitis nodosa, ziekte van Behçet en refractaire auto-immuunhemolytische anemie veroorzaakt door warme IgH-antilichamen;
• Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
• Offlabel: Ernstig therapieresistent contacteczeem (aan de handen);

Weeg de risico's waarmee een therapie gepaard gaat, af tegen de ernst van de aandoening en het te verwachten klinische resultaat.

Gerelateerde informatie

• Reumatoïde artritis
• colitis ulcerosa
• constitutioneel eczeem
• contacteczeem
• urticaria
• ziekte van Crohn

Doseringen

Ter preventie van uraatnefropathie bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie en alkaliseren van de urine.

Controleer op trombo-embolieën, perifere neuropathie, ernstige huidreacties, bradycardie, syncope, slaperigheid, neutropenie en trombocytopenie. Uitstel, verlaging of staking van de dosis kan noodzakelijk zijn. Het advies is om ten minste gedurende de eerste vijf maanden trombose-profylaxe te geven, met name voor patiënten met aanvullende risicofactoren.

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij perifere neuropathie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2). Zie daar ook voor de richtlijnen van het gebruik van melfalan en prednison. Zie voor andere informatie de geneesmiddelteksten: melfalan en prednison.

Gemiste dosis: tot 12 uur na het vergeten van de dosis deze alsnog innemen. Is het langer dan 12 uur geleden, dosis niet innemen en volgende dosis op het normale tijdstip innemen.

Verminderde leverfunctie: de verwachting is dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde nierfunctie: de verwachting is dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Toediening

• In verband met het sedatieve effect vlak voor het slapen gaan innemen.
• Capsule niet openmaken of pletten.
• Gebruik als zorgverlener wegwerphandschoenen bij hanteren van blisterverpakking of de capsule. Na gebruik handen grondig wassen.
• Vrouwen die (mogelijk) zwanger zijn mogen de blisterverpakking of capsule niet hanteren.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurinen van tdm-monografie.org.

In principe de dosering over de dag verdelen.

Staak de therapie altijd geleidelijk en onder strikte controle. Bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische ziekten kan ná een passende behandelduur zonder nadelig gevolg met de behandeling worden gestopt.

Bij ouderen: een dosis aan de onderkant van het doseringsbereik wordt aanbevolen. Monitor nier- en leverfunctie; verlaag dosering bij verminderde leverfunctie.

Bij hypersplenie en bij verminderde lever- of nierfunctie: een dosis aan de onderkant van het doseringsbereik wordt aanbevolen.

Bij kinderen met overgewicht kunnen doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik nodig zijn; controleer nauwlettend de respons op de behandeling.

Bij TPMT-deficiëntie: de dosering of het middel aanpassen in overleg met de apotheker.

Bij NUDT15- of TPMT-polymorfisme: zo nodig de dosering of het middel aanpassen in overleg met de apotheker.

In combinatie met xanthine-oxidase remmers de dosis azathioprine tot 25% van de oorspronkelijke dosis verlagen, zie ook de rubriek Interacties.

Toediening

• Tabletten altijd met minstens een glas vloeistof (200 ml; geen melkproducten) en altijd op dezelfde wijze innemen; op een lege maag óf bij misselijkheid met voedsel (geen zuivelproducten).
• Voedsel verlicht mogelijk de misselijkheid maar kan de orale absorptie enigszins verminderen;
• Melk of zuivelproducten bevatten het enzym xanthineoxidase, dat 6-mercaptopurine metaboliseert. Gelijktijdige inname kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties. Neem de tabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na melk of zuivelproducten in.
• Breken van filmomhulde tablet met breukstreep vermijden, tenzij het nodig is voor het geleidelijk staken van de behandeling. Vermijd in dat geval contact met, en het inademen van tabletdeeltjes.

Bijwerkingen

De vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op de gehele therapie (thalidomide + melfalan + prednison).

Zeer vaak (> 10%): tremor, duizeligheid, slaperigheid, perifere neuropathie waaronder paresthesie en dysesthesie (zie ook Waarschuwingen en Voorzorgen). Obstipatie. Perifeer oedeem. Anemie, leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie.

Vaak (1–10%): pneumonie. Acute myeloïde leukemie (AML). Febriele neutropenie, pancytopenie. Gehoorstoornis, doofheid. Bradycardie, hartfalen. Diep-veneuze trombose. Dyspneu, longembolie, interstitiële longziekte. Verwardheid, depressie. Coördinatiestoornissen, convulsies. Braken, droge mond. Toxische huideruptie, huiduitslag, droge huid. Nierfalen. Koorts, malaise, asthenie.

Soms (0,1-1%): Myelodysplastisch syndroom (MDS). Myocardinfarct, CVA, atriumfibrilleren, AV-blok. Intestinale obstructie.

Verder zijn gemeld: ernstige infecties (bv. fatale sepsis), re-activatie van eerder doorgemaakte virusinfectie (vooral van HBV en herpes zoster). Pulmonale hypertensie (sommige met fatale afloop). Maag-darmbloeding of -perforatie, pancreatitis, leveraandoeningen. Syndroom van Steven-Johnson, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), leukocytoclastische vasculitis. Tumorlysissyndroom (bij hoge tumorlast). Toxische epidermale necrolyse. Allergische reacties (bv. angio-oedeem). Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), verslechtering symptomen van de ziekte van Parkinson. Hypothyroïdie. Seksuele disfunctie, menstruatiestoornissen (bv. amenorroe).

Bij patiënten > 75 jaar is er mogelijk meer kans op ernstige bijwerkingen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet herkende TPMT-deficiëntie.

Zeer vaak (> 10%): virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva). Dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie.

Vaak (1-10%): misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd, wat vanwege verlaagde biologische beschikbaarheid overigens niet de voorkeur heeft). Trombocytopenie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties. (Reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis (tijdens de zwangerschap), pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Virale, bacteriële en schimmelinfecties bij patiënten zonder transplantatie, infecties geassocieerd met neutropenie (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met Varicella en Herpes zoster. Anemie. Pancreatitis. (Zwangerschaps)cholestase. Abnormale leverenzymwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): neoplasmata, zoals non-Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erytroïde hypoplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree.

Zeer zelden (< 0,01%): reversibele pneumonitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidssyndromen bestaande uit tachycardie, hypotensie, algehele malaise, koorts, rillingen, duizeligheid, pneumonitis, ernstige misselijkheid en braken, diarree, exantheem, myalgie, artralgie, vasculitis, leukocytose, nier- en leverfunctiestoornis. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), samenhangend met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.

Verder zijn gemeld: acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), fotosensibilisatie, pellagra

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Thalidomide kan mogelijk bradycardie veroorzaken; wees daarom voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen geven (zoals amiodaron, β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, propafenon, verapamil, mefloquine en cholinesteraseremmers) of 'torsade de pointes' (bv. kinidine).

Combinatie met oestrogeenbevattende anticonceptiva of erytropoëtische middelen wordt niet aanbevolen vanwege meer kans op veneuze trombo-embolie.

Wees tevens zeer voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij perifere neuropathie veroorzaken.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een leverfunctiestoornis kunnen veroorzaken.

Het sedatieve effect van anxiolytica, hypnotica, antipsychotica, opiaten, sommige H₁-antihistaminica, barbituraten en alcohol kan worden versterkt.

Interacties

Vaccins met levende verzwakte micro-organismen worden tijdens en tot ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling, ontraden. Immunisatie met een levend vaccin kan infectie veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten.

Beenmergtoxiciteit: de werking en toxische effecten van azathioprine worden, door een verminderde afbraak van 6-mercaptopurine versterkt door (remming van xanthine oxidase door) allopurinol. Ernstige beenmergdepressie en pancytopenie kunnen hiervan het gevolg zijn; in combinatie met allopurinol de dosering van azathioprine verlagen. Gelijktijdige toediening van andere xanthineoxidaseremmers zoals febuxostat, wordt niet aanbevolen. Gegevens zijn ontoereikend om een adequate dosisverlaging van azathioprine te bepalen. De kans op beenmergsuppressie neemt ook toe bij de combinatie met aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine), vooral bij een deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT); de aminosalicylzuurderivaten remmen TPMT, waardoor mercaptopurine onvolledig wordt gemetaboliseerd; overweeg een lagere dosering van azathioprine. Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, cimetidine, indometacine of trimethoprim/sulfamethoxazol, geeft eveneens meer kans op beenmergsuppressie. Niet combineren met ribavirine, de werkzaamheid van azathioprine kan afnemen en de toxische grens kan eerder bereikt worden door cumulatie van een voor het beenmerg toxische metaboliet (6-MTIMP) door remming van IMPDH. Indien de combinatie niet te vermijden is de eerste maand wekelijks, daarna gedurende twee maanden twee wekelijks en daarna maandelijks complete bloedtellingen verrichten.

Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. De dosering van azathioprine verlagen in combinatie met hoge doses methotrexaat. Voor aanvullende informatie over de combinatie met andere immunosuppressiva zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Azathioprine kan het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia zoals atracurium, cisatracurium, mivacurium en rocuronium tegengaan, terwijl het de neuromusculaire blokkade door suxamethonium kan potentiëren.

Bij combinatie met vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend volgen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens zeer teratogeen gebleken. Gebruik van thalidomide in de zwangerschap kan ernstige afwijkingen veroorzaken aan de ledematen, de oren, de ogen, het hart en organen als darmen en nieren. Het risico op het ontstaan van afwijkingen is hoog, 20–50% bij blootstelling in het eerste trimester. De meest kritische periode is waarschijnlijk 21–37 dagen na de conceptie.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd, tenzij kan worden voldaan aan alle voorwaarden van het programma ter voorkóming van zwangerschap. Er is een zwangerschapspreventieprogramma (ZPP) van kracht.

Overig: Sluit een zwangerschap uit bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, voor en tijdens het gebruik van thalidomide. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling, gedurende de behandeling, ook tijdens dosisonderbrekingen, én tot ten minste 4 weken na de behandeling en moet ten minste iedere 4 weken een zwangerschapstest herhalen.

Omdat oestrogeenbevattende anticonceptiva niet worden aanbevolen vanwege meer kans op veneuze trombo-embolie, kiezen voor een andere anticonceptiemethode. Thalidomide wordt aangetroffen in sperma; mannelijke patiënten dienen tijdens de behandeling (inclusief eventuele onderbrekingen) én gedurende ten minste 7 dagen na de behandeling een condoom te gebruiken indien zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden en geen adequate anticonceptie gebruikt, zelfs wanneer de man een vasectomie heeft ondergaan. Tijdens de behandeling, dosisonderbrekingen en gedurende 7 dagen na het stopzetten van de behandeling geen zaad of sperma doneren.

Vruchtbaarheid: Onderzoek bij konijnen gaf geen gevolgen te zien op fertiliteitsindices bij mannelijke of vrouwelijke dieren, hoewel bij mannetjes testikeldegeneratie werd geobserveerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Azathioprine en zijn metabolieten passeren de placenta.

Teratogenese: Ruime ervaring met azathioprine tijdens de zwangerschap wijst niet op een toename van aangeboren afwijkingen. Tijdelijke effecten bij de pasgeborene kunnen optreden. zoals immunosuppressie, leukopenie en pancytopenie. Maternale leukopenie in het 3^e trimester wordt gezien als risicofactor voor neonatale leukopenie.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Indien na een zorgvuldige afweging azathioprine wordt toegediend tijdens de zwangerschap het bloedbeeld van de moeder in het 3^e trimester monitoren, en indien nodig de dosering van de medicatie verlagen. Controleer de groei van het ongeboren kind.

Overige: Volgens Lareb zijn er zijn geen aanwijzingen voor een hoger risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten bij gebruik door de vader tijdens of binnen drie maanden voorafgaand aan de conceptie. Het is niet duidelijk of het invloed heeft op de kwaliteit van het sperma. Sommige fabrikanten adviseren uit voorzorg dat een vruchtbare vrouw of man adequate anticonceptieve maatregelen dient te nemen gedurende en ten minste 6 maanden na de therapie. Cholestase tijdens de zwangerschap door azathioprine is gemeld; overweeg als cholestase zich voordoet een dosisverlaging of staken van de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens). Ja (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding wordt ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden (6-MP). Voorheen werd gebruik afgeraden vanwege de carcinogene eigenschappen en (lange termijn)effecten op immuunsysteem en bloedbeeld. Er zijn echter geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.

Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Wacht eventueel met het geven van borstvoeding tot 4–6 uur na inname van azathioprine. Overweeg bij volledige borstvoeding bloedbeeld en leverfunctie van de zuigeling te controleren.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Vrouwen die zwanger zijn.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij aan alle voorwaarden van het programma voor zwangerschapspreventie wordt voldaan.
• Mannelijke patiënten die niet in staat zijn om de vereiste maatregelen voor de zwangerschapspreventie toe te passen of na te leven.

Zie verder rubriek Zwangerschap.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor mercaptopurine.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling geeft een verhoogd risico op veneuze en arteriële trombo-embolie. Dit risico is het grootst tijdens de eerste vijf maanden van de therapie. Het advies is om ten minste gedurende de eerste vijf maanden trombose-profylaxe te geven, met name voor patiënten met aanvullende risicofactoren. Laat de patiënt zich direct melden wanneer tekenen en symptomen van een trombo-embolie ontstaan zoals dyspneu, pijn op de borst, zwelling van een arm of been. Monitor tevens zorgvuldig op bradycardie, syncope en AV-blok.

Volg patiënten met bekende risicofactoren voor een myocardinfarct - inclusief eerdere trombose - nauwlettend. Myocardinfarct is gemeld. Probeer alle beïnvloedbare risicofactoren (bv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken.

Pulmonale hypertensie is gemeld, soms met een fatale afloop. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig gedurende de gehele behandeling op symptomen van cardiopulmonale ziekte.

Reactivatie van virale infecties is gemeld, vooral van eerder doorgemaakte infectie met HBV of herpes zoster. Hierbij zijn gevallen gemeld van acuut leverfalen (soms met fatale afloop) en van gedissemineerde herpes zoster infecties. Test vóór aanvang van de behandeling op hepatitis B en herpes zoster. Consulteer bij een positieve test op HBV een arts met ervaring in de behandeling van een HBV-infectie. Controleer bij een positieve test op HBV of herpes zoster gedurende de gehele behandeling op een mogelijke re-activatie van het virus. Controleer tijdens de behandeling tevens op andere ernstige infecties, inclusief sepsis en septische shock.

Controleer regelmatig op neutropenie en trombocytopenie. Controleer op tekenen en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën, epistaxis en maag-darmbloeding, voornamelijk in geval van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die gemakkelijk bloeding kunnen induceren.

Schildklieraandoeningen: Er zijn gevallen van hypothyroïdie gemeld. Controleer voor start comorbide aandoeningen die de schildklierfunctie beïnvloeden. Vóór en tijdens de behandeling de schildklierfunctie controleren.

Patiënten die risico lopen op het tumorlysissyndroom hebben vóór de behandeling een hoge tumorlast. Deze patiënten nauwlettend volgen en neem gepaste maatregelen.

Allergische reacties en ernstige huidreacties zijn gemeld zoals angio-oedeem, Stevens-Johnson-syndroom (SJS), een geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Overweeg bij huiduitslag graad 2 – 3 de behandeling te onderbreken of stop te zetten. De behandeling definitief staken bij angio-oedeem, anafylactische reactie, huiduitslag graad 4, exfoliatieve of bulleuze huiduitslag, of bij een vermoeden van SJS, TEN of DRESS. Informeer patiënten over deze tekenen en symptomen en instrueer ze zich direct te melden wanneer deze reacties optreden.

Perifere neuropathie is een vaak voorkomende, potentieel ernstige bijwerking van deze therapie en kan resulteren in onomkeerbare schade. Het wordt aanbevolen vóór de start van de therapie klinische en neurologische onderzoeken te verrichten. Toediening bij bestaande neuropathie wordt niet aanbevolen. Controleer tijdens de therapie zorgvuldig op verschijnselen van perifere neuropathie (bv. paresthesie, dysesthesie, abnormale coördinatie, slapte, ongemak). In klinisch onderzoek was de gemiddelde tijd tot de eerste verschijnselen ca. 42 weken.

Thalidomide wordt geassocieerd met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Er zijn meldingen (soms fataal) vanaf enkele maanden tot jaren na de behandeling, in het algemeen bij patiënten die tegelijkertijd dexamethason namen of voorafgaand een behandeling kregen met een andere immunosuppressieve chemotherapie. Wees alert op nieuwe of verergerende neurologische symptomen, cognitieve of gedragsmatige tekenen of symptomen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en bij bevestiging van de diagnose permanent staken.

Leveraandoeningen (vnl. hepatocellulaire en cholestatische afwijkingen bij de levertestresultaten) zijn gemeld en traden binnen de eerste twee maanden van de behandeling op; deze zijn reversibel na staken van de behandeling. Controleer regelmatig de leverfunctie, vooral bij een bestaande leveraandoening of wanneer tevens een geneesmiddel wordt toegediend die een leverfunctiestoornis kan veroorzaken.

De kans op AML en MDS neemt toe met de therapieduur. Na twee jaar behandeling kwam dit voor bij ca. 2% en na drie jaar bij ca. 4% van de patiënten. Tijdens de behandeling hierop controleren.

Thalidomide wordt aangetroffen in sperma; mannelijke patiënten dienen tijdens behandeling, dosisonderbrekingen én gedurende ten minste tot 7 dagen na stopzetten behandeling een condoom te gebruiken indien zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden en geen adequate anticonceptie gebruikt.

Geen bloed doneren tijdens (ook niet tijdens dosisonderbrekingen) en tot ten minste 1 week na het einde van de behandeling.

Niet onderzocht: Gebruik bij een verminderde nier- en/of leverfunctie is niet officieel onderzocht. Controleer op mogelijke bijwerkingen.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij bestaande ernstige infecties, ernstige lever- of beenmergafwijkingen of bij aanwezigheid van pancreatitis de behandeling alleen starten na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij onbehandelde acute infecties.

Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is.

Voer een complete bloedbeeldtelling ten minste eenmaal per week, gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine , inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij eerste tekenen van een abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken, aangezien de aantallen leukocyten en trombocyten verder kunnen dalen na staken van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts; bij tijdig staken van azathioprine is deze beenmergdepressie reversibel.

De leverfunctie regelmatig controleren; verminderde leverfunctie is soms gemeld en is gewoonlijk reversibel na staken van de behandeling. Zeldzame, maar levensbedreigende leverschade bij chronische toediening is beschreven, in het bijzonder bij transplantatiepatiënten. Staken van azathioprine of een dosisverlaging heeft soms geleid tot een tijdelijke of permanente verbetering. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij een ernstig verminderde leverfunctie, de behandeling alleen starten na zorgvuldig afwegen van de voordelen en risico's. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij een lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren.

Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom, bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen. Vaak is een dosisverlaging nodig.

Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT-15 gen hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door azathioprine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Overweeg genotypisch testen voor aanvang therapie. De variant heeft een etnische variabiliteit met een verhoogd risico voor de Aziatische en Latijns-Amerikaanse populatie. Dosisvermindering kan nodig zijn, met name voor patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant.

Infecties kunnen optreden, inclusief ernstige of atypische infecties en virusactivering. Houdt vóór aanvang van de behandeling rekening met eerdere blootstelling aan of infectie met het varicella-zostervirus. Bij hepatitis B-dragers is er risico op reactivatie van HBV-replicatie met asymptomatische toename van serum-HBV-DNA en ALT-niveaus; overweeg behandeling volgens lokale richtlijnen, zoals profylaxe met orale anti-HBV-middelen.

Azathioprine is mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van lymfoproliferatieve aandoeningen of andere maligniteiten met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) of "in situ"-baarmoederhalskanker. Er lijkt een verband te bestaan tussen mate en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gedeeltelijke regressie van de lymfoproliferatieve aandoening. Een behandeling met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurinen) met voorzichtigheid toepassen. Gelijktijdig gegeven immunosuppressiva verhoogt het risico op Epstein-Barrvirus (EBV)- geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.

Macrofaagactivatie-syndroom (MAS) is een levensbedreigende aandoening en kan zich ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, in het bijzonder met inflammatoire darmziekte (IBD). De gevoeligheid voor het ontwikkelen van MAS is mogelijk verhoogd bij gebruik van azathioprine. Let op symptomen van een infectie met EBV of cytomegalovirus (CMV), bekende initiatoren van MAS. Stop de behandeling met azathioprine bij het optreden of vermoeden van MAS.

Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.

Overweeg de diagnose pellagra als een patiënt klachten heeft als dermatitis, diarree of neurologische defecten, waaronder cognitieve achteruitgang. Azathioprine verstoort mogelijk de route van niacine, wat kan leiden tot nicotinezuurdeficiëntie.

Reactivering van hepatitis B-virus (HBV)-replicatie kan optreden bij hepatitis B-dragers of bij patiënten met een aangetoonde eerdere HBV-infectie die immunosuppressiva gebruiken.

Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken en regelmatig de huid onderzoeken.

Toepassing bij het Lesch-Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening.

Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken.

Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis en multiple sclerose.

Overdosering

Symptomen

Geen symptomen of slaperigheid, prikkelbaarheid, 'ziek zijn' en/of hoofdpijn.

Neem voor informatie over een vergiftiging met thalidomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Met name bij chronische overdosering: onverklaarde infectie, ulceratie van de keel, blauwe plekken en bloedingen als gevolg van beenmergdepressie; deze bereikt zijn maximum na 9–14 dagen. Verbetering kan optreden na dag 12. De kans is groter na chronische overdosering dan na een eenmalige acute overdosering.

Voor meer informatie over een vergiftiging met azathioprine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Thalidomide is een immunosuppressivum. Het heeft immunomodulatoire, anti-inflammatoire en potentieel anti-neoplastische werkingen. Mogelijk worden deze werkingen veroorzaakt door de onderdrukking van de excessieve productie van TNF-α en door de down-modulatie van geselecteerde moleculen voor de celoppervlakadhesie die betrokken zijn bij de migratie van leukocyten en anti-angiogene activiteit. Het heeft tevens een centraal werkend, hypnotisch sedatief effect.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Purine-antagonist, voornamelijk toegepast als immunosuppressivum, het heeft echter tevens effect op tumorgroei. Imidazoolderivaat van 6-mercaptopurine (6-MP). De activiteit wordt toegeschreven aan de metaboliet 6-MP. Het heeft mogelijk de volgende werkingsmechanismen: als purine-antagonist, blokkade van -SH groepen door alkylering, remming van de vermeerdering en proliferatie van B- en T-lymfocyten en beschadiging van DNA door het opnemen van thiopurinen. Het heeft ook een steroïdsparend effect. Werking: na enkele weken tot maanden.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

thalidomide hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.

• lenalidomide (L04AX04) Vergelijk
• methotrexaat (bij inflammatoire aandoening) (L04AX03) Vergelijk
• pirfenidon (L04AX05) Vergelijk
• pomalidomide (L04AX06) Vergelijk

Groepsinformatie

azathioprine hoort bij de groep purinederivaten.

• cladribine (als cytostaticum) (L01BB04) Vergelijk
• clofarabine (L01BB06) Vergelijk
• fludarabine (L01BB05) Vergelijk
• mercaptopurine (L01BB02) Vergelijk
• nelarabine (L01BB07) Vergelijk
• tioguanine (als cytostaticum) (L01BB03) Vergelijk
• tioguanine (als ontstekingsremmer) (L01BB03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• purinederivaten

Indicaties

• Reumatoïde artritis
• colitis ulcerosa
• constitutioneel eczeem
• contacteczeem
• urticaria
• ziekte van Crohn

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)