Geneesmiddelenoverzicht penicillinen

Deze hoofdrubriek bevat 12 rubrieken:

Meer informatie over acute faryngotonsillitis. Meer informatie over acute rinosinusitis. Meer informatie over bacteriële huidinfecties. Meer informatie over community-acquired pneumonie (CAP). Meer informatie over cystitis bij gezonde, niet-zwangere vrouw. Meer informatie over cystitis bij risicogroepen ouder dan 12 jaar. Meer informatie over endocarditis. Meer informatie over maagklachten. Meer informatie over otitis media acuta. Meer informatie over seksueel overdraagbare aandoeningen. Meer informatie over urineweginfectie bij kinderen jonger dan 12 jaar. Meer informatie over urineweginfectie met weefselinvasie (pyelonefritis, acute prostatitis). Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.

penicillinen

Werking

Werkingsmechanisme

Penicillinen:

  • zijn β–lactamantibiotica en binden zich aan penicilline-bindende eiwitten (PBP’s) in de celwand van bacteriën. Hierdoor remmen zij de synthese van peptidoglycaan met als gevolg een verzwakte bacteriële celwand, resulterend in cellysis en celdood;
  • maken autolytische enzymen in de bacterie vrij, wat bacteriële autolyse bevordert;
  • werken bactericide bij snelgroeiende bacteriën.

Clavulaanzuur:

  • remt β-lactamase en beschermt hierdoor amoxicilline tegen afbraak door de meeste algemeen voorkomende β-lactamasen.

Tazobactam:

  • remt β–lactamase en beschermt hierdoor piperacilline tegen afbraak door β–lactamasen, die vaak resistentie tegen penicillinen en cefalosporinen veroorzaken.

Effect

  • klaring van een bacteriële infectie;
  • preventie van een bacteriële infectie.

Meer informatie

Penicillinen zijn oorspronkelijk ontwikkeld uit benzylpenicilline ofwel penicilline G. Door substitutie van een zijgroep in het molecuul zijn geneesmiddelen verkregen die resistent zijn tegen maagzuur en/of tegen sommige penicillinasen, zoals β-lactamasen van stafylokokken.

  • Tot de breedspectrum-penicillinen behoren amoxicilline en piperacilline. Het werkingsspectrum omvat allereerst Gram-positieve kokken (met uitzondering van β-lactamasevormende stafylokokken). Verder betreft het Gram-negatieve kokken, namelijk meningokokken en gonokokken, voor zover die geen β-lactamase produceren. Ten slotte zijn ze actief tegen Gram-negatieve staafvormige bacteriën. Gecombineerd gebruik van een penicilline met een β-lactamaseremmer (clavulaanzuur of tazobactam) heeft tot gevolg dat infecties met door β-lactamasevorming resistente bacteriën weer behandelbaar zijn met penicillinederivaten. Als gevolg van het veelvuldige gebruik komt bacteriële resistentie tegen de breedspectrum-penicillinen zowel intra- als extramuraal echter veel voor.

  • Tot de smalspectrum-penicillinen behoren het zuurbestendige en daardoor oraal toepasbare feneticilline en fenoxymethylpenicilline. Tot de parenterale smalspectrum-penicillinen behoren het goed in water oplosbare natriumzout van benzylpenicilline en het weinig in water oplosbare depotpreparaat benzathinebenzylpenicilline.

  • Tot de β-lactamase-ongevoelige smalspectrum-penicillinen behoort flucloxacilline. Dit is tevens zuurbestendig waardoor het zowel oraal als parenteraal toepasbaar is.

Het specifieke aangrijpingspunt van penicillinen verklaart een aantal van hun karakteristieke eigenschappen: hun bactericide werking bij snel groeiende bacteriën, het geringere effect op verwekkers van chronische processen dan we op grond van de gevoeligheid van die verwekkers zouden mogen verwachten en het feit dat bacteriostatische antimicrobiële middelen de bactericide werking van β-lactamantibiotica teniet kunnen doen. De bactericide werking van penicillinen is traag en snel reversibel. Er is niet of nauwelijks sprake van een postantibiotisch effect; dat geldt met name voor Gram-negatieve bacteriën. Om een beter therapeutisch effect te bereiken is daarom frequenter doseren en eventueel zelfs continue infusie aangewezen. Bij onvoldoende therapeutisch effect is verhoging van de dosis bij een gelijkblijvend dosisinterval niet rationeel. Resistentie kan ontstaan door veranderingen in (extra)chromosomale genen of door het verwerven van resistentie-genen.

Meer informatie over welke bacteriën doorgaans wel of niet gevoelig zijn voor een bepaald penicilline is te vinden in de geneesmiddeltekst van het betreffende antibioticum (rubriek Eigenschappen). Op termijn komt in deze groepstekst penicillinen een tabel met daarin de gevoeligheid van diverse gangbare pathogene bacteriën voor verschillende antibioticagroepen. Een dergelijke tabel is al te vinden in cefalosporinen, waar benzylpenicilline ter referentie ook in is opgenomen.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

  • overgevoeligheidsreacties (totale incidentie tot 10%):

    • huidreacties (alle huidreacties zijn mogelijk, in ruwweg aflopende frequentie: maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom);
    • koorts/rillingen;
    • bronchospasmen;
    • vasculitis;
    • interstitiële nefritis (IgG aanwezig in het interstitium), meestal reversibel;
    • serumziekte.
  • misselijkheid met of zonder braken, milde tot ernstige diarree (dosisafhankelijk);
  • verstoring darmflora: altijd, maar vooral bij oraal gebruik.

Minder frequent

  • erythema exsudativum multiforme, van erythematopapuleus of vesiculobulleus type, kan zeer ernstig zijn met een atypische distributie en bijdragen aan het Stevens-Johnsonsyndroom;
  • acute anafylactische of anafylactoïde reacties (0,004-0,04%). Het klinisch beeld varieert hierbij in ernst; van ernstige hypotensie en plotselinge dood tot bronchoconstrictie met ernstig astma; buikpijn, misselijkheid en braken; ernstige (spier)zwakte en bloeddrukdaling; of diarree en purpura-achtige huidlaesies [1,2];
  • renale complicaties;
  • CZS-disfunctie; slaperigheid, hallucinaties, myoklonieën, hyperreflexie, convulsies of coma [2];
  • stollingstoornissen ten gevolge van beperking in de trombocytenaggregatie (m.n. bij benzylpenicilline en piperacilline) [1];
  • bloedbeeldafwijkingen:

    • hemolytische anemie [1,2];
    • beenmergdepressie, granulocytopenie [1,2];
    • eosinofilie bij allergische reacties [1].

Meer informatie

De overgevoeligheidsreacties worden veroorzaakt door binding van de penicilline of zijn afbraakproducten aan proteïnen, waardoor een hapteen gevormd wordt. Meestal betreft het een IgE-gemedieerde reactie, een enkele keer IgM [1].

De kans op overgevoeligheidsreacties is groter (3–4×) bij atopische patiënten.

Ten tijde van een mononucleosis infectiosa infectie (EBV) ontwikkelt 40–100% van de patiënten exantheem als gevolg van de toediening van aminopenicillinen (voorbeeld: amoxicilline) [1,2].

Verstoring van de darmflora geeft meestal geen problemen. Soms treedt echter een superinfectie op door een veranderde darmflora, bv. pseudomembraneuze colitis veroorzaakt door overgroei van en productie van een toxine door Clostridioides difficile (vaker bij orale dan parenterale toediening).

Toepasbaarheid

Ouderen

Volgens de productinformatie kunnen amoxicilline en piperacilline in ongewijzigde dosering bij gezonde ouderen worden toegepast. De fabrikanten van de overige penicillinen doen geen uitspraak over een eventuele dosisaanpassing in geval van toepassing bij ouderen.

Nierfunctiestoornis

Penicillinen worden voor het grootste deel door de nieren geëlimineerd. Afhankelijk van de ernst van de nierfunctiestoornis kan dosisaanpassing nodig zijn (zie de geneesmiddelteksten), omdat accumulatie en daarmee door penicillinen geïnduceerde convulsies kunnen optreden. Alleen bij feneticilline is de dosering onafhankelijk van de nierfunctie, ondanks dat het eveneens grotendeels door de nieren wordt geëlimineerd; de fabrikant geeft wel een waarschuwing om hoge doseringen met voorzichtigheid te gebruiken bij een verminderde nierfunctie.

Bij het merendeel van de penicillinen zijn de aanbevelingen van de fabrikanten in lijn met de aanbevelingen van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) [3]. Voor een aantal penicillinen zijn er echter discrepanties, zoals bij amoxicilline en benzylpenicilline.

Leverfunctiestoornis

Volgens Health Base [4] kunnen amoxicilline (indien geïndiceerd, ook in combinatie met clavulaanzuur) en piperacilline/tazobactam worden toegepast bij levercirrose met een Child-Pughscore van 5-15 en is er geen dosisaanpassing nodig; dit is in lijn met de productinformatie. De overige penicillinen zijn niet onderzocht bij patiënten met cirrose, maar er zijn wel meldingen van neurologische bijwerkingen en bloedbeeldafwijkingen bij gebruik van hoge doseringen.

Volgens de productinformatie:

  • van benzathinebenzylpenicilline dient men voorzichtig te zijn bij leverinsufficiëntie.
  • van benzylpenicilline is bij leverinsufficiëntie geen dosisaanpassing nodig, zolang er niet tevens sprake is van nierinsufficiëntie.
  • van flucloxacilline is bij een leverfunctiestoornis voorzichtigheid geboden, aangezien de bijwerkingen op de lever ernstig kunnen zijn en fataal kunnen verlopen. Flucloxacilline mag niet gebruikt worden door patiënten met, door flucloxacilline geïnduceerde, geelzucht of leverfunctiestoornis in de voorgeschiedenis.

Toelichting

Penicillinen worden voor een klein gedeelte gemetaboliseerd in de lever en grotendeels met de urine uitgescheiden.

Zwangerschap

Volgens Lareb [5] kunnen de meeste penicillinen veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Alleen van piperacilline is het risico bij gebruik tijdens de zwangerschap onbekend. Van de breedspectrum-penicillinen heeft op grond van de beschikbare gegevens amoxicilline de voorkeur, van de smalspectrum-penicillinen gaat de voorkeur uit naar benzylpenicilline of fenoxymethylpenicilline. Ook met het gebruik van de combinatie amoxicilline/clavulaanzuur tijdens de zwangerschap is in de praktijk ruime ervaring opgedaan.

De adviezen in de productinformatie zijn over het algemeen in lijn met Lareb, alleen is volgens de productinformatie van flucloxacilline wat meer terughoudendheid geboden, vanwege beperkte gegevens bij gebruik tijdens zwangerschap.

Toelichting

Volgens Lareb is er in onderzoek of in de praktijk geen verhoogd risico gevonden op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten bij gebruik van penicillinen tijdens de zwangerschap. Alleen van piperacilline is geen of onvoldoende informatie beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap, waardoor geen uitspraak kan worden gedaan over de veiligheid [5].

Lactatie

Volgens Lareb [6] kunnen penicillinen tijdens lactatie worden gebruikt. Indien mogelijk gaat op grond van de beschikbare gegevens de voorkeur uit naar amoxicilline (of de combinatie met clavulaanzuur, indien geïndiceerd), flucloxacilline of piperacilline(/tazobactam).

Hoewel Lareb het niet nodig acht, adviseren de fabrikanten van benzylpenicilline en benzathinebenzylpenicilline tijdens de behandeling de moedermelk tijdelijk af te kolven en weg te gooien, vanwege kans op sensibilisatie of interferentie met de darmflora.

Toelichting

Penicillinen gaan over het algemeen in zeer kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Het is niet waarschijnlijk dat een effect op de zuigeling zal optreden. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling wordt beïnvloed; dit leidt hooguit tot diarree. Sensibilisatie bij de zuigeling door penicillinen is theoretisch ook mogelijk. De kans op het ontstaan van een allergische reactie wordt echter minimaal geacht door Lareb [6]. Volgens de productinformatie bereiken benzathinebenzylpenicilline en benzylpenicilline in de moedermelk een concentratie van 2–15% resp. 5–10% van de maternale serumconcentratie. Vanwege de kans op sensibilisatie of interferentie met de darmflora van de zuigeling, adviseren fabrikanten daarom uit voorzorg de borstvoeding tijdelijk te staken.

Kinderen

Het Kinderformularium [7] geeft bij onderstaande indicaties voor de volgende penicillinen een dosering:

  • Anthrax: amoxicilline (offlabel);
  • (Ernstige) bacteriële infecties: amoxicilline, amoxicilline/clavulaanzuur, benzylpenicilline, feneticilline, fenoxymethylpenicilline, flucloxacilline;
  • Congenitale syfilis: benzathinebenzylpenicilline, benzylpenicilline;
  • Endocarditis profylaxe: amoxicilline;
  • Eradicatie van H. pylori: amoxicilline (als onderdeel van tripeltherapie);
  • Febriele neutropenie: piperacilline/tazobactam;
  • Infecties bij cystische fibrose: flucloxacilline (intraveneus offlabel, oraal onlabel), piperacilline/tazobactam (offlabel);
  • Intra-abdominale infecties: piperacilline/tazobactam;
  • Meningitis: amoxicilline (bij sommige leeftijden offlabel), benzylpenicilline;
  • Pneumonie op basis van S. pneumoniae: benzathinebenzylpenicilline (offlabel);
  • Profylaxe, chirurgisch: amoxicilline/clavulaanzuur;
  • Profylaxe en behandeling infectie groep A hemolytische streptokokken (GABHS): benzathinebenzylpenicilline (afhankelijk van het lichaamsgewicht soms offlabel);
  • Profylaxe infecties bij asplenie: feneticilline (offlabel), fenoxymethylpenicilline (offlabel);
  • Profylaxe infecties bij sikkelcelziekte: feneticilline (offlabel), fenoxymethylpenicilline (offlabel);
  • Profylaxe van groep A streptokokken infectie (bij acuut reuma, chorea van Sydenham): feneticilline (offlabel), fenoxymethylpenicilline (offlabel);
  • Profylaxe van Streptococcus viridans infecties bij behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) met hoge doses cytarabine: feneticilline (offlabel), fenoxymethylpenicilline (offlabel);
  • Sepsis: benzylpenicilline (offlabel);
  • Ziekte van Lyme: amoxicilline, benzylpenicilline.

Er is van amoxicilline, feneticilline en flucloxacilline een drank op de markt die bedoeld is voor toepassing bij kinderen (ook pasgeborenen).

Volgens de productinformatie van flucloxacilline is speciale aandacht vereist bij pasgeborenen in verband met het risico van hyperbilirubinemie; na parenterale hoge dosering kan flucloxacilline bij baby’s bij wie geelkleuring optreedt, kernicterus induceren door verdringing van bilirubine van de eiwitbindingsplaatsen.

Literatuur

  1. Brunton LL, et al. (eds). Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 2018.
  2. Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
  3. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. Nationale AntibioticaBoekje van de SWAB. Geraadpleegd in december 2021.
  4. Stichting Health Base. Geneesmiddelen bij levercirrose Penicillines (2016). Geraadpleegd in maart 2022.
  5. Lareb. Penicillines bij infecties tijdens de zwangerschap. Geraadpleegd in maart 2022.
  6. Lareb. Penicillines bij infecties tijdens de borstvoedingsperiode. Geraadpleegd in maart 2022.
  7. Kinderformularium. Geraadpleegd in maart 2022.

Kosten

Kosten laden…

Vergelijken

penicillinen vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.

Zie ook

Indicaties