Samenstelling
Azathioprine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, meestal omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg
Imuran Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Lenalidomide XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg
Revlimid XGVS Aanvullende monitoring Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Ebetrex (als di-Na-zout) Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.m.-, i.v.- en s.c.-toediening
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,375 ml (bevat 7,5 mg), 0,5 ml (bevat 10 mg), 0,625 ml (bevat 12,5 mg), 0,75 ml (bevat 15 mg), 0,875 ml (bevat 17,5 mg), 1 ml (bevat 20 mg), 1,125 ml (bevat 22,5 mg), 1,25 ml (bevat 25 mg), 1,5 ml (bevat 30 mg)
Emthexate (als di-Na-zout) Pharmachemie bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof 'PF' voor i.m.- en i.v.-toediening
- Sterkte
- 2,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 2 ml
Injexate (als di-Na-zout) Accord Healthcare bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor s.c.-toediening
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), injector 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), injector 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), injector 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), injector 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), injector 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), injector 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), injector 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), injector 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,55 ml (bevat 27,5 mg), injector 0,55 ml (bevat 27,5 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), injector 0,6 ml (bevat 30 mg)
Methotrexaat injectievloeistof (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.m.- en s.c.-toediening
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit (wwsp) 0,3 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,3 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 10 mg), pen 0,4 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,5 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 15 mg), pen 0,6 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,7 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,7 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,8 ml (bevat 20 mg), pen 0,8 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,9 ml (bevat 22,5 mg), pen 0,9 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 1 ml (bevat 25 mg), pen 1 ml (bevat 25 mg)
Methotrexaat tablet (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 2,5 mg, 10 mg
Metoject (als di-Na-zout) Pharmanovia Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor s.c.-toediening
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), pen 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), pen 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), pen 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), pen 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), pen 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), pen 0,6 ml (bevat 30 mg)
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
(Ook) bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen. Bij contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, kan er in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.
Offlabel: Azathioprine wordt bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.
Offlabel: Identificeer bij contacteczeem primair de betreffende contactstoffen (allergenen, irritantia) en adviseer deze zoveel mogelijk te vermijden. Dagelijks gebruik van een indifferente (vet)crème of zalf meerdere keren per dag, vormt de basis van de behandeling en werkt tevens preventief. Dermatocorticosteroïden zijn de eerste keus in de medicamenteuze behandeling van contacteczeem naast de basisbehandeling. Bij contacteczeem op locaties elders dan de handen kan in milde gevallen veelal een indifferente (vet)crème, en bij matig contacteczeem een klasse 1- of 2-corticosteroïd volstaan. Bij mild tot matig contacteczeem aan de handen altijd starten met een klasse 2-corticosteroïd. Bij ernstig contacteczeem heeft starten met een klasse 3- of (in de tweedelijnszorg) met klasse 4-corticosteroïd de voorkeur. Bij onvoldoende effect, kunnen in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen worden toegepast. Azathioprine kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem in de tweedelijnszorg.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Voor multipel myeloom (ziekte van Kahler) staat op HOVON: MM de geldende behandelrichtlijn.
Voor myelodysplastisch syndroom komt op HOVON MDS de geldende behandelrichtlijn. Let op: de richtlijn is nog in ontwikkeling!
Voor mantelcellymfoom staat de geldende behandelrichtlijn op HOVON MCL.
Offlabel: Voor Primaire Myelofibrose (PMF) staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn onder 'Oncologische Hematologie'.
Advies
Behandel psoriasis in eerste instantie lokaal met indifferente middelen, zo nodig gecombineerd met een klasse 3-corticosteroïd. Voeg bij onvoldoende effect een lokaal vitamine D-analoog toe. Stap bij onvoldoende effect hiervan over op een klasse 4-corticosteroïd. Bouw na max. 4 weken het dagelijks gebruik van corticosteroïden en vitamine D-analoga af tot een intermitterende behandeling. Continueer de indifferente middelen dagelijks. Om een schilferlaag te verwijderen kan een ontschilferingsmiddel worden toegepast. Bij kinderen en bij toepassing in het gezicht of in huidplooien heeft een klasse 2-corticosteroïd de voorkeur. De keuze voor een applicatievorm is afhankelijk van de locatie van de huidafwijkingen (o.a. wel of niet behaarde hoofdhuid) en in belangrijke mate ook van de voorkeur van de patiënt. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast. Methotrexaat is aan te bevelen als inductie- of onderhoudsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige plaque-psoriasis die onvoldoende reageert op topicale therapie en/of fototherapie, en daarnaast bij artritis psoriatica of bij pustuleuze of erytrodermatische vormen. Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis.
Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-α-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine of cyclofosfamide.
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Methotrexaat is een alternatief, indien purine-antagonisten niet worden verdragen of onvoldoende effectief zijn bij een adequate dosering.
Offlabel: Methotrexaat wordt bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.
Offlabel: Methotrexaat kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem aan de handen in de tweedelijnszorg.
Offlabel: Bij urticaria kan er in de tweedelijnszorg bij een contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil..
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Profylaxe van orgaanafstoting na orgaantransplantatie in combinatie met corticosteroïden en/of andere immunosuppressiva;
- Ernstige of matig ernstige inflammatoire darmziekten (M. Crohn, colitis ulcerosa), als corticosteroïden geïndiceerd zijn, of indien corticosteroïden niet worden verdragen of als andere standaard eerstelijnsbehandeling onvoldoende verbetering geeft;
- Ernstige reumatoïde artritis;
- Overige auto-immuunziekten: pemphigus vulgaris, chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematodes (SLE), dermatomyositis, polymyositis, polyarteriitis nodosa, chronisch actieve auto-immuunhepatitis en hemolytische anemie op auto-immuunbasis, vaak in combinatie met corticosteroïden;
- Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
- Offlabel: Ernstig therapieresistent contacteczeem (aan de handen);
Weeg de risico's waarmee een therapie gepaard gaat, af tegen de ernst van de aandoening en het te verwachten klinische resultaat.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Multipel myeloom (ziekte van Kahler):
- Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij volwassenen die autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan. Lenalidomide hierbij toepassen als monotherapie (onderhoudsbehandeling).
- Eerder onbehandeld multipel myeloom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. Lenalidomide hierbij toepassen in combinatie met dexamethason (Rd) óf in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd) óf in combinatie met melfalan en prednison (MPR).
- Multipel myeloom bij volwassenen, in combinatie met dexamethason, na minimaal één andere behandeling.
- Transfusie-afhankelijke anemie bij volwassenen als gevolg van laag- of intermediair 1-risico myelodysplastisch syndroom die gerelateerd is aan een geïsoleerde cytogenetische afwijking (5q-deletie), wanneer andere behandelopties onvoldoende zijn. Lenalidomide hierbij toepassen als monotherapie.
- Recidiverend of refractair mantelcellymfoom bij volwassenen. Lenalidomide hierbij toepassen als monotherapie. Lenalidomide is niet aanbevolen bij een hoge tumorlast (ten minste 1 laesie groter dan of gelijk aan 5 cm of 3 laesies groter dan of gelijk aan 3 cm) als er alternatieve behandelopties beschikbaar zijn.
- Eerder behandeld folliculair lymfoom (graad 1-3a) bij volwassenen in combinatie met rituximab.
- Offlabel: Primaire Myelofibrose (PMF) in combinatie met prednison, als behandeling in de tweedelijnszorg.
Indicaties
- Ernstige, aanhoudende, invaliderende psoriasis, vooral van het plaque-type, bij volwassenen met onvoldoende respons op conventionele therapie zoals fototherapie, PUVA en retinoïden;
- Ernstige artritis psoriatica;
- Actieve reumatoïde artritis bij volwassenen;
- Polyartritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopathische artritis met onvoldoende respons op NSAID's;
- Lichte tot matige ziekte van Crohn, als monotherapie óf in combinatie met corticosteroïden bij volwassenen die refractair zijn voor thiopurinen óf deze niet verdragen;
- Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
- Offlabel: therapieresistent contacteczeem aan de handen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurinen van tdm-monografie.org.
In principe de dosering over de dag verdelen.
Staak de therapie altijd geleidelijk en onder strikte controle. Bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische ziekten kan ná een passende behandelduur zonder nadelig gevolg met de behandeling worden gestopt.
Transplantatie
Volwassenen en kinderen
Startdosis aanvankelijk tot 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in één of meer doses.
Onderhoudsdosering: 1–4 mg/kg per dag; dosis aanpassen aan de klinische behoefte en de hematologische tolerantie.
Het staken van een effectieve dosis kan in sommige gevallen (bv. SLE met nefritis) een ernstig recidief ten gevolge hebben en een aanwezig orgaantransplantaat kan binnen enkele weken worden afgestoten.
Colitis ulcerosa, Crohn
Volwassenen en kinderen
Aanvankelijk 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 1 of meer doses, bij therapeutisch resultaat en op geleide van de hematologische tolerantie dosering verlagen tot de laagst mogelijke effectieve dosering; overweeg een behandelduur van ten minste 12 maanden; een klinisch effect treedt pas na 3–4 maanden op.
Reuma
Volwassenen en kinderen
Volgens de fabrikant oraal meestal 1–3 mg/kg per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot de laagste effectieve dosis, meestal < 1 tot 3 mg/kg per dag. Overweeg staken van behandeling indien binnen drie maanden geen verbetering optreedt.
Overige auto-immuunziektes
Volwassenen en kinderen
Begindosering: meestal 1–3 mg/kg per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa.
Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot de laagste effectieve dosis, meestal < 1 tot 3 mg/kg per dag; na optreden van hematologische of andere complicaties dosis verlagen. Bij actieve hepatitis op auto-immuunbasis is de gebruikelijke dosering 1–1,5 mg/kg/dag. Behandelduur: indien binnen drie geen verbetering optreedt overwegen de toediening te staken.
Offlabel: Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Volgens de richtlijn Constitutioneel eczeem van de NVDV: begin met een proefdosering van 50 mg/dag gedurende 2 weken, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. Verhoog de dosering op basis van subjectieve klachten en bloedbeeld. Bepaal het TPMT (thiopurine methyltransferase)-gehalte voor start van de behandeling. Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. Vervolgens controleren op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering, daarna iedere 3 maanden. Ook bij onbekende TPMP-waarde kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering 1× per week gecontroleerd wordt.
Kinderen > 2 jaar
Volgens het Kinderformularium: 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 1 dosis. Overweeg genotypering bij start therapie. Overweeg staken als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste, te verdragen dosis. Nauwgezette monitoring wordt aanbevolen. Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van azathioprine voor deze indicatie.
Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen.
Volwassenen
Volgens de richtlijn Handeczeem van de NVDV: begin met een proefdosering van 50 mg/dag gedurende 2 weken, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. Verhoog dosering op basis van subjectieve klachten en bloedbeeld. Bepaal het TPMT-gehalte voor start van de behandeling. Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. Vervolgens controleren op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering, daarna iedere 3 maanden. Ook bij onbekende TPMP-waarde kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering 1× per week gecontroleerd wordt.
Bij ouderen: geen dosisaanpassing nodig. Monitor nier- en leverfunctie; verlaag dosering bij verminderde functie.
Bij hypersplenie en bij verminderde lever- of nierfunctie: overweeg een lagere dosering in het normale doseringsbereik en controleer op dosisgerelateerde bijwerkingen.
Bij kinderen met overgewicht doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik kunnen nodig zijn; controleer nauwlettend de respons op de behandeling.
Bij TPMT-deficiëntie: de dosering of het middel aanpassen in overleg met de apotheker.
Bij NUDT15- of TPMT-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
In combinatie met allopurinol de dosis azathioprine tot 25% van de oorspronkelijke dosis verlagen.
Toediening
- Tabletten steeds op dezelfde wijze innemen; met voedsel óf op een lege maag. Voedsel verlicht mogelijk de misselijkheid maar kan de orale absorptie enigszins verminderen;
- Melk of zuivelproducten bevatten het enzym xanthineoxidase, dat 6-mercaptopurine metaboliseert. Gelijktijdige inname kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties. Neem de tabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na melk of zuivelproducten in.
Doseringen
Vóór aanvang van de behandeling controle op cytopenieën verrichten door middel van volledige bloedbeeldbepaling (hemoglobine- en hematocriet, trombocytentelling en incl. differentiële telling van leukocyten), gedurende de eerste 8 weken elke week en daarna elke maand. Bij mantelcellymfoom is het controleschema in cyclus 3 en 4 om de 2 weken en daarna in het begin van elke cyclus. Bij folliculair lymfoom is het controleschema wekelijks voor de eerste 3 weken van cyclus 1 (28 dagen), eenmaal per 2 weken gedurende cycli 2 t/m 4 en daarna bij het begin van elke nieuwe cyclus.
Ter preventie van uraatnefropathie bij hoge tumorlast (tumorlysissyndroom) vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Onderhoudsbehandeling multipel myeloom na autologe stamceltransplantatie
Volwassenen
aanvankelijk oraal 1×/dag 10 mg dag continu in herhaalde cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie of intolerantie optreedt. Na 3 cycli dosis verhogen naar 1×/dag 15 mg indien goed verdragen. Behandeling niet starten als ANC ≤ 1,0 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10 9/l.
Multipel myeloom in combinatie met dexamethason (Rd-kuur)
Volwassenen
oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–21 bij herhaalde cycli van 28 dagen, in combinatie met dexamethason oraal 40 mg 1×/dag op dag 1, 8, 15 en 22. Voortzetten tot ziekteprogressie of intolerantie. Behandeling niet starten als ANC < 1,0 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 50 × 10 9/l is.
Ouderen > 75 jaar: aanvangsdosis dexamethason 20 mg per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke behandelcyclus van 28 dagen.
Multipel myeloom in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd-kuur)
Volwassenen
oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–14 bij iedere cyclus van 21 dagen, in combinatie met s.c. bortezomib 1,3 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/week op dag 1, 4, 8 en 11 van iedere cyclus en dexamethason. Behandelen tot 8 cycli van 21 dagen en hierna behandeling voortzetten met 25 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen in combinatie met dexamethason (zie Rd-kuur) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Behandeling niet starten als ANC < 1,0 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 50 × 10 9/l is.
Multipel myeloom in combinatie met melfalan en prednison (MPR-kuur)
Volwassenen (incl. ouderen)
starten met oraal 10 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen tot maximaal 9 cycli, in combinatie met melfalan oraal 0,18 mg/kg en prednison oraal 2 mg/kg op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen. Na 9 cycli of niet kunnen voltooien bij intolerantie alleen lenalidomide oraal 10 mg 1×/dag op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optreedt. Behandeling niet starten als het ANC < 1,5 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10 9/l is.
Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling, in combinatie met dexamethason
Volwassenen (incl. ouderen)
starten met oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen in combinatie met dexamethason oraal 40 mg op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens 1×/dag 40 mg op dag 1–4 van elke cyclus van 28 dagen. Behandeling niet starten als het ANC < 1,0 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10 9/l of afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen het aantal trombocyten < 30 × 10 9is.
Myelodysplastisch syndroom
Volwassenen (incl. ouderen)
starten met oraal 10 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen. Behandeling niet starten bij ANC < 0,5 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 25 × 10 9/l is.
Mantelcellymfoom
Volwassenen (incl. ouderen)
oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen.
Folliculair lymfoom
Volwassenen (incl. ouderen)
starten met oraal 20 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen, in combinatie met rituximab i.v. 375 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/week (dag 1, 8, 15 en 22) in cyclus 1 en vervolgens 375 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 van cyclus 2 t/m 5 van elke cyclus van 28 dagen. Maximaal 12 behandelcycli. Behandeling niet starten bij ANC < 1,0 × 10 9/l en/of het aantal trombocyten < 50 × 10 9/l is, tenzij secundair aan infiltratie van lymfoom in beenmerg.
Offlabel: PMF
Volwassenen
Volgens de landelijke richtlijn van de NVvH op hematologienederland.nl: 10–15 mg 1×/dag in combinatie met prednison 20 mg 1×/dag gedurende 3 maanden, daarna 10 mg 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matige of ernstige verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening de dosering aanpassen bij aanvang en tijdens de behandeling, zie rubriek 4.2 van de officiële productinformatie.
Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen zoals hematologische toxiciteit, overgevoeligheidsreacties (waaronder huidreacties), de 'tumor flare'-reactie, het tumorlysissyndroom en andere graad 3 of 4 bijwerkingen, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Vergeten dosis kan tot 12 uur na de geplande innametijd nog ingenomen worden; daarna moet de dosis worden overgeslagen.
Toediening
- Elke dag rond dezelfde tijd innemen met water, met of zonder voedsel.
- Capsules niet openen, breken of erop kauwen.
- Gebruik als zorgverlener wegwerphandschoenen bij hanteren van blisterverpakking of de capsule.
- Vrouwen die (mogelijk) zwanger zijn mogen de blisterverpakking of capsule niet hanteren.
Doseringen
Dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat (MTX) van tdm-monografie.org.
Bij verandering van orale naar parenterale toediening of omgekeerd kan een dosisverandering nodig zijn.
Let op! de dosering methotrexaat is eenmaal per week.
Psoriasis en artritis psoriatica
Volwassenen
Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis van 5–10 mg te geven om de reactie van de patiënt te testen.
Oraal (alléén bij psoriasis): begindosering is 7,5–25 mg per week óf een kuur van 7,5 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. De dosering van beide schema's zo nodig aanpassen. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op gangbare lokale therapie. Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis is een proefdosis niet nodig en kan gestart worden met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7.5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Volgens de richtlijn is de max. dosering 30 mg per week.
Parenteraal (i.m., i.v. of sc): begindosering is 7,5 mg eenmaal per week. De maximale onderhoudsdosering bedraagt gewoonlijk 25 mg per week; in uitzonderingsgevallen kan een hogere dosis tot max. 30 mg per week klinisch verantwoord zijn. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op de gangbare lokale therapie.
Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis (2017) is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.
Reumatoïde artritis
Volwassenen
Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis te geven om de idiosyncratische bijwerkingen op te sporen.
Oraal: begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week óf een kuur van 7,5–15 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. Bij onvoldoende effect eventueel op basis van de ziekteactiviteit en tolerantie door de patiënt de dosis geleidelijk verhogen met 2,5 mg per keer tot max. 20–25 mg per week. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 3–6 maanden. Na het bereiken van de optimale respons de dosering geleidelijk verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis; dit is veelal 7,5–15 mg per week.
Parenteraal ( i.m., i.v. of s.c.): begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week. Bij onvoldoende klinische respons op basis van de ziekteactiviteit en de tolerantie door de patiënt de dosering geleidelijk verhogen met 2,5 mg per week; max. 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 4–8 weken. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis.
Standaard foliumzuursuppletie is aan te bevelen, zie voor doseringen foliumzuur.
Polyartritische vormen van juveniele idiopathische artritis
Kinderen 3–16 jaar
Oraal, s.c. of i.m.: 10–15 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week. In geval van onvoldoende werkzaamheid mag de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week.
Volgens de NVK-richtlijn Juveniele idiopathische artritis is standaard foliumzuursuppletie nodig: 5 mg 1×/week 24–48 uur na toediening van methotrexaat óf 1 mg 1×/dag 6 dagen per week óf een combinatie van beide doseringen (1×/week 5 mg en 5 dagen 1 mg/dag), níet op de dag van toediening van methotrexaat.
Ziekte van Crohn
Volwassenen
Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): inductiedosering: 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 8–12 weken.
Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): onderhoudsdosering: 15 mg eenmaal per week.
Volgens de NVMDL-richtlijn IBD bij volwassenen is standaard foliumzuurzuursuppletie nodig; 5 mg 1×/week, 3 dagen na inname van methotrexaat.
Offlabel; Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Oraal: volgens de NVDV-richtlijn Constitutioneel eczeem (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij labcontrole geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.
Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.
Kinderen > 2 jaar
Oraal: volgens de richlijn CE en het Kinderformularium (dosering bij psoriasis): 0,2 – 0,4 mg/kg/dosis 1× per week. Overleg voor start van de behandeling met een kinderarts met ruime ervaring met het voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).
Volgens het Kinderformularium is foliumzuursuppletie nodig: 5–10 mg, 24 uur na MTX inname.
Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen.
Volwassenen
Oraal: volgens de richlijn Handeczeem van de NVDV (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij labcontrole geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.
Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.
Ouderen: dosisreductie overwegen vanwege lagere folaatreserves en/of indien er sprake is van een verminderde nier- of leverfunctie.
Verminderde leverfunctie: bij bestaande of een geschiedenis van significante leverziekte is uiterste voorzichtigheid aangewezen, in het bijzonder bij leverziekte veroorzaakt door alcohol. Bij bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l (5 mg/dl) is methotrexaat gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min; sommige fabrikanten vermelden 30–59 ml/min): de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosis. Bij een creatinineklaring < 20 ml/min (sommige fabrikanten vermelden < 30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd.
Bij aanwezigheid van vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites, klinisch relevant ander oedeem): een dosisverlaging of staken van de therapie kan nodig zijn. Zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toediening: om onjuiste dosering te voorkomen, de dag(en) van de week vermelden waarop methotrexaat moet worden gebruikt. Contact (van de injectievloeistof) met huid en slijmvliezen vermijden. Bij contaminatie spoelen met veel water. De tabletten innemen met voedsel of water; Sandoz beveelt aan om de tabletten 1 uur vóór of 1,5–2 uur na de maaltijd in te nemen.
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet herkende TPMT-deficiëntie.
Zeer vaak (> 10%): virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva). Dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie.
Vaak (1-10%): misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd, wat i.v.m. verlaagde biologische beschikbaarheid overigens niet de voorkeur heeft). Trombocytopenie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties. (Reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis, pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Bij andere dan bij transplantatiepatiënten: virale, bacteriële en schimmelinfecties, infecties gerelateerd aan neutropenie (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met Varicella en Herpes zoster. Anemie.
Zelden (0,01-0,1%): neoplasmata, zoals non-Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erytroïde hypoplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree.
Zeer zelden (< 0,01%): reversibele pneumonitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidssyndromen bestaande uit tachycardie, hypotensie, algehele malaise, koorts, rillingen, duizeligheid, pneumonitis, ernstige misselijkheid en braken, diarree, exantheem, myalgie, artralgie, vasculitis, leukocytose, nier- en leverfunctiestoornis, pancreatitis en cholestase. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), samenhangend met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.
Verder zijn gemeld: acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), fotosensibilisatie.
Bijwerkingen
Bij multipel myeloom, monotherapie (onderhoudsbehandeling na autologe stamceltransplantatie)
Zeer vaak (> 10%): pneumonie (bacterieel, viraal; incl. pneumonitis), bronchitis, neutropene infectie, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, hoest. Griep. Misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn. Paresthesie. Spierspasmen. Huiduitslag, droge huid. Vermoeidheid, asthenie, koorts. Anemie, leukopenie, neutropenie (incl. febriele neutropenie), lymfopenie, trombocytopenie. Afwijkende uitkomsten leverfunctietesten. Hypokaliëmie.
Vaak (1–10%): longembolie, diep-veneuze trombose. (onderste)luchtweginfectie, longinfectie. Dyspneu, rinorroe. Bacteriëmie, sepsis, herpes zoster. Braken. Hoofdpijn, perifere neuropathie (incl. polyneuropathie). Myalgie, skeletspierstelsel- en bindweefselpijn. Jeuk. Urineweginfectie. Myelodysplastisch syndroom. Pancytopenie. Dehydratie.
Bij multipel myeloom, in combinatie met bortezomib en dexamethason, dexamethason óf melfalan en prednison
Zeer vaak (> 10%): bacteriële, virale en schimmelinfecties (incl. opportunistische infecties), (naso)faryngitis, pneumonie, bronchitis, rinitis. Neutropenie, trombocytopenie, anemie, hemorragische aandoening, leukopenie, lymfopenie. Hypokaliëmie, hyperglykemie, hypoglykemie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, dehydratie, verminderde eetlust, gewichtsverlies. Depressie, slapeloosheid. Perifere neuropathie, paresthesie, duizeligheid, tremor, smaakstoornis, hoofdpijn. Cataract, wazig zien. Veneuze trombo-embolische voorvallen (vooral diepveneuze trombose en longembolie), hypotensie. Dyspneu, bloedneus, hoesten. Diarree, obstipatie, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, droge mond, stomatitis. Verhoging ALAT of aspartaataminotransferase. Huiduitslag, jeuk. Spierzwakte, spierspasmen, Skeletspierstelsel- en bindweefselpijn en -ongemak (incl. rugpijn), pijn en ledematen, myalgie, artralgie. (Acuut) nierfalen. Vermoeidheid, (perifeer) oedeem, koorts, asthenie, griepachtige verschijnselen. Verhoging alkalische fosfatase.
Vaak (1-10%): sepsis, urineweginfectie, infectieuze enterocolitis, cellulitis, sinusitis. Atriumfibrilleren, bradycardie, tachycardie, (acute) myocard ischemie of (acuut) myocardinfarct, hartfalen. Hypotensie, hypertensie, vasculitis. Evenwichtsstoornis, ataxie. Doofheid, oorsuizen. Bloeding in het maag-darmkanaal, tandvleesbloeding, stomatitis, droge mond, dysfagie. Hypothyroïdie. Hematurie, urineretentie of –incontinentie. Erectieproblemen. Ecchymose, urticaria, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid, eczeem, erytheem, droge huid. Spierzwakte, spierpijn, vallen, gewrichtszwelling. Pijn op de borst. Lethargie. Hypomagnesiëmie, hypofosfatemie, hypercalciëmie, hyperurikemie, jicht, diabetes mellitus. Dehydratie. Afwijkende leverfunctiewaarden, cholestase, hepatotoxiciteit, hyperbilirubinemie. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, plaveiselcarcinoom van de huid. Febriele neutropenie, pancytopenie, hemolytische anemie. Stijging C-reactief proteïne.
Soms (0,1-1%): hemolyse, auto-immune hemolytische anemie, (hyper)coagulatie, coagulopathie. (Perifere) ischemie, intracraniale veneuze sinustrombose. Atriumflutter, ventriculaire extrasystolen, verlengd QT-interval. Colitis, blindedarmontsteking (caecitis). (Acuut) leverfalen. Basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, acute T-celleukemie, tumorlysissyndroom. Huidverkleuring, fotosensibilisatie, uitgebreide huiduitslag (ook 'geneesmiddelrash' genoemd) met eosinofilie en systemische symptomen. Fanconi-syndroom, necrose van niertubuli. Verminderd libido. Overgevoeligheid.
Bij myelodysplastische syndromen, monotherapie
Zeer vaak (> 10%): bacteriële, virale en schimmelinfecties (incl. opportunistische infecties), pneumonie. Hypothyroïdie. Bloedneus. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, buikpijn. Verminderde eetlust. Duizeligheid, hoofdpijn. Huiduitslag (incl. allergische dermatitis), jeuk, droge huid. Spierspasmen, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit, Vermoeidheid, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Leukopenie, neutropenie (bij ca. 75% CTCAE-graad 3 of 4), trombocytopenie (ca. 37% graad 3 of 4), anemie.
Vaak (1–10%): febriele neutropenie. Hyperglykemie. Hypertensie, hematoom. Acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, hartfalen. Veneuze trombo-embolische voorvallen (vooral diepveneuze trombose en longembolie). Hyperthyroïdie. Paresthesie. Dyspepsie, droge mond, kiespijn. Gewichtsverlies. IJzerstapeling. Stemmingswisselingen. Afwijkende leverfunctiewaarden. Vallen. Nierfalen.
Bij mantelcellymfoom, monotherapie
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, nasofaryngitis, dyspneu. Andere infecties (bacterieel, viraal, door schimmels; incl. opportunistische infecties). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Huiduitslag (incl. allergische dermatitis), jeuk. Vermoeidheid, asthenie, influenza-achtig beeld, perifeer oedeem. Spierspasmen, rugpijn. Verminderde eetlust, gewichtsverlies. Leukopenie, neutropenie (bij ca. 44% CTCAE graad 3 of 4), anemie, trombocytopenie. Hypokaliëmie.
Vaak (1–10%): sinusitis. Hypotensie, diep-veneuze trombose, longembolie. (Acuut) myocardinfarct, hartfalen. Nierfalen. Febriele neutropenie. 'Tumor flare' reactie, plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom. Perifere neuropathie, hoofdpijn, lethargie, vertigo, smaakstoornis. Buikpijn. Slapeloosheid. Nachtzweten, droge huid. Sinusitis. Koude rillingen. Artralgie, spierzwakte, pijn in extremiteit. Dehydratie, hyponatriëmie, hypocalciëmie
Bij folliculair lymfoom in combinatie met rituximab
Zeer vaak (> 10%): infectie van de bovenste luchtwegen. 'Tumor flare' reactie. Neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie. Verminderde eetlust, hypokaliëmie. Hoofdpijn, duizeligheid. Dyspneu, hoesten. Buikpijn, diarree, obstipatie, misselijkheid, braken, dyspepsie. Huiduitslag, jeuk. Spierspasmen, rugpijn, artralgie. Koorts, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Verhoging ALAT.
Vaak (1-10%): pneumonie, sepsis, longinfectie, gastro-enteritis, griep, bronchitis, sinusitis, urineweginfectie, cellulitis. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom. Febriele neutropenie, pancytopenie. Hypofosfatemie, hypercalciëmie, hyperurikemie, dehydratie. Depressie, slapeloosheid. Syncope. Perifere sensorische neuropathie, smaakstoornis. Hypotensie, longembolie. Orofaryngeale pijn, dysfonie. Stomatitis, bovenbuikpijn, droge mond. Droge huid, nachtzweten, erytheem. Spierzwakte, nekpijn, pijn in de ledematen, spierpijn. Acuut nierletsel. Malaise, koude rillingen. Gewichtsverlies. Verhoogd bloedbilirubine.
Algemeen
Verder zijn in algemene zin gemeld: hyperthyroïdie (vaak). Angio-oedeem, pulmonale hypertensie (soms). Anafylactische reactie. Steven-Johnsonsyndroom (zelden), toxische epidermale necrolyse (zelden). Virusinfectie (inclusief herpes zoster en hepatitis B-virus reactivatie). Interstitiële pneumonitis. Acuut leverfalen, toxische, cytolytische, cholestatische of gemengde hepatitis. Verworven hemofilie. Pancreatitis, gastro-intestinale perforatie. Leukocytoclastische vasculitis, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Afstoting van solide orgaantransplantaat.
Bijwerkingen
De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat zijn beenmergdepressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit (bij hoge doses), neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en Stevens-Johnsonsyndroom.
Zeer vaak (> 10%): ontstekingen en zweren in de slijmvliezen van mond en keel (vooral gedurende de eerste 24–48 uur en bij orale toediening), dyspepsie, verlies van eetlust, buikpijn, misselijkheid, braken. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, GPT, ASAT, GOT, alkalisch fosfatase en bilirubine). Haaruitval.
Vaak (1–10%): diarree (vooral gedurende de eerste 24–48 uur). Exantheem, erytheem, jeuk. Hoofdpijn, moeheid, slaperigheid. Pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis die vaak gepaard gaat met eosinofilie, mondulcera, diarree, exantheem, erytheem en jeuk. Leukopenie, anemie, trombocytopenie.
Soms (0,1–1%): allergische reacties, anafylactische shock. Urticaria, fotosensibilisatie, toegenomen pigmentatie van de huid, verslechterde wondheling, toename van reumatische noduli, herpes zoster, pijnlijke psoriasis-plaques (laesies), vasculitis, herpetiforme erupties van de huid. Duizeligheid, vertigo, epilepsie, convulsies. Verwardheid, depressie. Longfibrose. Cirrose, steatose, fibrose en vervetting van de lever, daling serumalbumine. Gastro-intestinale ulcera en –bloedingen. Pancreatitis. Ontsteking en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie, nierfunctiestoornis. Ontsteking en ulceratie van de vagina. (Verergering van) diabetes mellitus. Lymfoom. Artralgie, myalgie, osteoporose. Na i.m.-gebruik: branderig gevoel, vorming steriele abcessen, destructie vetweefsel. Na s.c.-gebruik: lichte lokale huidreacties zoals brandend gevoel, erytheem, zwelling, verkleuring, jeuk, pijn (doorgaans afnemend gedurende de behandeling).
Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade. Hypotensie, trombo-embolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepveneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie). Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis. Acute hepatitis en hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie, elektrolytverstoringen. Enteritis, melena, tandvleesontsteking. Toegenomen pigmentatie van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymose, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Visusstoornissen. Stemmingswisselingen. Parese, spraakstoornissen. Megaloblastaire anemie. Oligospermie, menstruatiestoornissen. Stressfractuur.
Zeer zelden (< 0,01%): reactivering chronische hepatitis, acute leverdegeneratie, leverfalen, herpes simplex-hepatitis. Hematemese, toxisch megacolon. Opportunistische infecties (mogelijk fataal), sepsis, cytomegalovirusinfectie, nocardiose, histoplasma, cryptokokkose, mycose, gedissemineerde herpes simplex. Koorts, acute aseptische meningitis. Pneumocystis jiroveci-pneumonie en andere longinfecties, COPD, pleura–effusie. Pijn, spierasthenie of paresthesie/hypesthesie, smaakveranderingen, acute aseptische meningitis met meningisme, paralyse, slapeloosheid. Retinopathie, conjunctivitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Furunculose, teleangiëctasie, acute paronychia, hidradenitis. Hypogammaglobulinemie, allergische vasculitis. Libidoverlies, erectiestoornis, onvruchtbaarheid, vaginale afscheiding, gynaecomastie. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve aandoeningen, eosinofilie, neutropenie.
Gemeld zijn: neusbloeding, pulmonale alveolaire bloeding, asthenie, proteïnurie, leuko-encefalopathie, injectieplaatsnecrose, oedeem, huidschilfering/exfoliatieve dermatitis.
Interacties
Vaccins met levende verzwakte micro-organismen tijdens en tot ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling is toediening van levende verzwakte vaccins gecontra-indiceerd. Er is kans op een ernstig (fataal) verlopende algemene infectie. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen.
Beenmergtoxiciteit: de werking en toxische effecten van azathioprine worden, door een verminderde afbraak van 6-mercaptopurine versterkt door (remming van xanthine oxidase door) allopurinol. Ernstige beenmergdepressie en pancytopenie kunnen hiervan het gevolg zijn; in combinatie met allopurinol de dosering van azathioprine verlagen (zie de rubriek Doseringen). Gelijktijdige toediening van andere xanthineoxidaseremmers zoals febuxostat, wordt niet aanbevolen. Gegevens zijn ontoereikend om een adequate dosisverlaging van azathioprine te bepalen. De kans op beenmergsuppressie neemt ook toe bij de combinatie met aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine), vooral bij een deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT); de aminosalicylzuurderivaten remmen TPMT, waardoor mercaptopurine onvolledig wordt gemetaboliseerd; overweeg een lagere dosering van azathioprine. Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, cimetidine, indometacine of trimethoprim/sulfamethoxazol, geeft eveneens meer kans op beenmergsuppressie. Niet combineren met ribavirine, de werkzaamheid van azathioprine kan afnemen en de toxische grens kan eerder bereikt worden door cumulatie van een voor het beenmerg toxische metaboliet (6-MTIMP) door remming van IMPDH. Indien de combinatie niet te vermijden is de eerste maand wekelijks, daarna gedurende twee maanden twee wekelijks en daarna maandelijks complete bloedtellingen verrichten.
Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. De dosering van azathioprine verlagen in combinatie met hoge doses methotrexaat. Voor aanvullende informatie over de combinatie met andere immunosuppressiva zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
Azathioprine kan het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia zoals atracurium, cisatracurium, mivacurium en rocuronium tegengaan, terwijl het de neuromusculaire blokkade door suxamethonium kan potentiëren.
Bij combinatie met vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend volgen.
Interacties
Vermijd in verband met het infectierisico vaccinatie met levende micro–organismen.
Wees voorzichtig bij combinatie met andere myelosuppressieve middelen, bij combinatie met andere middelen die de kans op trombose (zoals erytropoëtische middelen) of bloedingen doen toenemen en bij combinatie met andere hepatotoxische middelen, bijvoorbeeld hogere doses paracetamol.
Bij de combinatie met statinen is er een additief effect van bijwerkingen op de spieren, waaronder rabdomyolyse.
De werkzaamheid van gecombineerde orale anticonceptiva is mogelijk verminderd bij combinatietherapie met dexamethason, daarnaast wordt deze combinatie afgeraden vanwege meer kans op veneuze trombo-embolie (tot 6 weken na staken van gecombineerde orale anticonceptiva).
De plasmaconcentratie van digoxine kan mogelijk toenemen; controle van de digoxinespiegel wordt aangeraden.
Interacties
Gelijktijdige vaccinatie met levend virus is gecontra–indiceerd vanwege de kans op (ernstige) gegeneraliseerde infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
Niet gelijktijdig gebruiken met potentieel hepatotoxische middelen (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden) tenzij strikt noodzakelijk. Gebruik van alcohol vermijden.
NSAID's en andere zwakke organische zuren zoals lisdiuretica en protonpompremmers kunnen de uitscheiding via de nieren vertragen, waardoor de toxische grens eerder bereikt wordt. Combinatie met een NSAID kan worden voortgezet bij lage doses methotrexaat onder monitoring van de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT en nierfunctie). Antibiotica zoals penicillinen, sulfonamiden en ciprofloxacine kunnen tevens de nierklaring van methotrexaat verminderen. Ook tenofovirdisoproxil verhoogt de concentratie van methotrexaat.
Methotrexaat kan uit de eiwitbinding worden verdrongen door geneesmiddelen met hogere eiwitbinding zoals salicylaten, fenytoïne, tetracyclinen, sulfonamiden, thiazidediuretica. De biologische beschikbaarheid van methotrexaat kan toenemen (indirecte dosisverhoging).
Methotrexaat en ciclosporine verhogen elkaars bloedspiegel.
Controleer bloedspiegels bij combinatie met levetiracetam; er zijn meldingen van verminderde klaring en dus verhoogde bloedspiegels van methotrexaat.
Mogelijk geeft gelijktijdige toediening van methotrexaat en infliximab meer kans op ernstige infecties, waaronder pneumonie. Mogelijk geldt dit ook voor andere TNF-α-remmers.
Gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en trimethoprim vermijden in verband met meer kans op beenmergdepressie (door verhoogde methotrexaatspiegel).
Foliumzuur kan de effectiviteit van methotrexaat verminderen (denk ook aan multivitaminepreparaten). Foliumzuurdeficiëntie kan de toxiciteit doen toenemen; wees uiterst voorzichtig bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie plus gelijktijdig gebruik van middelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, zoals sulfonamiden en trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol).
Bij gelijktijdig gebruik van 5-fluoro-uracil kan de toxische grens van 5-fluoro-uracil eerder worden bereikt.
Orale antibiotica, zoals tetracyclinen, en niet-absorbeerbare breedspectrum-antibiotica kunnen mogelijk de intestinale (re)absorptie van methotrexaat verstoren.
Vermijd overmatig gebruik van cafeïnebevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdrank, zwarte thee); de effectiviteit van methotrexaat kan verminderen door de mogelijke interactie met methylxanthinen op adenosine-receptoren.
Glutamine kan de toxiciteit van methotrexaat versterken door de tubulaire secretie te reduceren.
Distikstofmonoxide (lachgas) versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met toegenomen toxiciteit tot gevolg zoals onvoorspelbare beenmergdepressie en stomatitis en, bij intrathecale toediening, ernstige onvoorspelbare neurotoxiciteit.
Zwangerschap
Azathioprine en zijn metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Ruime ervaring met azathioprine tijdens de zwangerschap wijst niet op een toename van aangeboren afwijkingen. Tijdelijke effecten bij de pasgeborene kunnen optreden. zoals immunosuppressie, leukopenie en pancytopenie. Maternale leukopenie in het 3e trimester wordt gezien als risicofactor voor neonatale leukopenie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Indien na een zorgvuldige afweging azathioprine wordt toegediend tijdens de zwangerschap het bloedbeeld van de moeder in het 3e trimester monitoren, en indien nodig de dosering van de medicatie verlagen. Controleer de groei van het ongeboren kind.
Overige: Volgens Lareb zijn er zijn geen aanwijzingen voor een hoger risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten bij gebruik door de vader tijdens of binnen drie maanden voorafgaand aan de conceptie. Het is niet duidelijk of het invloed heeft op de kwaliteit van het sperma. De fabrikanten adviseren uit voorzorg dat een vruchtbare vrouw of man adequate anticonceptieve maatregelen dient te nemen gedurende de therapie en ten minste 3 maanden erna.
Zwangerschap
Teratogenese: Lenalidomide is structureel verwant aan de voor de mens teratogene stof thalidomide. Het is waarschijnlijk dat het gebruik van lenalidomide leidt tot teratogeniteit. Bij dieren is in hoge doseringen embryofoetale toxiciteit gebleken (misvormde of ontbrekende extremiteiten, oligo– en/of polydactylie, gesloten anus en diverse viscerale effecten). Het is waarschijnlijk dat het gebruik bij de mens leidt tot teratogeniteit.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden is gecontra-indiceerd, tenzij kan worden voldaan aan alle voorwaarden van het programma om zwangerschap te voorkomen (zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4)). Vóór aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen vanaf ten minste 4 weken vóór tot ten minste 4 weken na de therapie en moet ten minste iedere 4 weken een zwangerschapstest herhalen. Geschikte anticonceptiemethoden zijn:
- een progestageenbevattend implantaat;
- een progestageenbevattend IUD;
- een medroxyprogesteron depot;
- een uitsluitend desogestrelbevattend oraal anticonceptivum;
- tubaire sterilisatie.
Zie voor de aspecten bij de keuze van een adequate anticonceptieve methode ook de informatie in de rubrieken Interacties en Waarschuwingen en voorzorgen. Staak de behandeling, indien een patiënt zwanger blijkt te zijn en verwijs door naar een arts gespecialiseerd in teratologische afwijkingen. Omdat lenalidomide in menselijk sperma is aangetroffen, moet een mannelijke patiënt tijdens de hele behandelduur (incl. eventuele onderbrekingen) én ten minste tot 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken bij seksueel contact met een partner die zwanger is óf kan worden, zelfs wanneer de man een vasectomie heeft ondergaan.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van methotrexaat is schadelijk bij de mens: abortus, sterfte van de foetus en/of teratogene afwijkingen (van de ledematen, craniofaciaal en van het CNS) zijn voorgekomen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Methotrexaat kan fertiliteitsstoornissen geven incl. amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese, die doorgaans reversibel lijken te zijn na staken van de therapie. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overige: Vóór aanvang behandeling zwangerschap uitsluiten. Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare jaren dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens gebruik en na de therapie; fabrikanten noemen hierbij diverse termijnen, variërend van drie tot zes maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden (6-MP). Voorheen werd gebruik afgeraden vanwege de carcinogene eigenschappen en (lange termijn)effecten op immuunsysteem en bloedbeeld. Er zijn echter geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.
Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Wacht eventueel met het geven van borstvoeding tot 4–6 uur na inname van azathioprine. Overweeg bij volledige borstvoeding bloedbeeld en leverfunctie van de zuigeling te controleren.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in beperkte mate. Methotrexaat is echter lang aanwezig in het lichaam, zeker bij neonaten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd. Indien het gebruik van methotrexaat tijdens borstvoeding noodzakelijk is, de borstvoeding staken.
Contra-indicaties
- ernstige infectie;
- ernstig gestoorde leverfunctie;
- ernstig gestoorde beenmergfunctie;
- pancreatitis;
- overgevoeligheid voor mercaptopurine.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min of serumcreatinine > 2 mg/dl; sommige fabrikanten vermelden creatinineklaring < 30 ml/min);
- ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubinewaarden > 5 mg/dl of 85,5 micromol/l);
- beenmerginsufficiëntie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie, ernstige anemie;
- ernstige acute of chronische infecties, zoals tuberculose, HIV of andere immunodeficiëntiesyndromen;
- mond– en maag-darmulcera, stomatitis;
- alcoholmisbruik;
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is.
Voer een complete bloedbeeldtelling ten minste eenmaal per week, gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine , inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij eerste tekenen van een abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken, aangezien de aantallen leukocyten en trombocyten verder kunnen dalen na stopzetten van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts; bij tijdig staken van azathioprine is deze beenmergdepressie reversibel.
De leverfunctie regelmatig controleren; verminderde leverfunctie is soms gemeld en is gewoonlijk reversibel na staken van de behandeling. Zeldzame, maar levensbedreigende leverschade bij chronische toediening is beschreven, in het bijzonder bij transplantatiepatiënten. Staken van azathioprine heeft soms geleid tot een tijdelijke of permanente verbetering. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij een lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren.
Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom, bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen. Vaak is een dosisverlaging nodig.
Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT-15 gen hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door azathioprine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Overweeg genotypisch testen voor aanvang therapie. De variant heeft een etnische variabiliteit met een verhoogd risico voor de Aziatische en Latijns-Amerikaanse populatie. Dosisvermindering kan nodig zijn, met name voor patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant.
Infecties kunnen optreden, inclusief ernstige of atypische infecties en virusactivering. Houdt vóór aanvang van de behandeling rekening met eerdere blootstelling aan of infectie met het varicella-zostervirus. Overweeg serologische testen voor hepatitis B. Voorkom of behandel indien nodig.
Azathioprine is mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van lymfoproliferatieve aandoeningen of andere maligniteiten met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) of "in situ"-baarmoederhalskanker. Er lijkt een verband te bestaan tussen mate en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gedeeltelijke regressie van de lymfoproliferatieve aandoening. Een behandeling met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurinen) met voorzichtigheid toepassen. Gelijktijdig gegeven immunosuppressiva verhoogt het risico op Epstein-Barrvirus (EBV)- geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.
Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een levensbedreigende aandoening en kan zich ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, in het bijzonder met inflammatoire darmziekte (IBD). De gevoeligheid voor het ontwikkelen van MAS is mogelijk verhoogd bij gebruik van azathioprine. Let op symptomen van een infectie met EBV of cytomegalovirus (CMV), bekende initiatoren van MAS. Stop de behandeling met azathioprine bij het optreden of vermoeden van MAS.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Reactivering van hepatitis B-virus (HBV)-replicatie kan optreden bij hepatitis B-dragers of bij patiënten met een aangetoonde eerdere HBV-infectie die immunosuppressiva gebruiken.
Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken en regelmatig de huid onderzoeken.
Toepassing bij het Lesch-Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening.
Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken.
Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa (PAN).
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling controle op cytopenieën verrichten door middel van volledig bloedbeeld (hemoglobine- en hematocrietbepaling, trombocytentelling en incl. differentiële telling van leukocyten), gedurende de eerste 8 weken elke week en daarna elke maand. Bij mantelcellymfoom is het controleschema in cyclus 3 en 4 om de 2 weken en daarna in het begin van elke cyclus. Bij folliculair lymfoom is het controleschema wekelijks voor de eerste 3 weken van cyclus 1 (28 dagen), eenmaal per 2 weken gedurende cycli 2 t/m 4 en daarna bij het begin van elke nieuwe cyclus. Het kan nodig zijn de dosis te verlagen. Overweeg het gebruik van groeifactoren als neutropenie de enige toxiciteit is bij elk dosisniveau. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van ernstige bloedbeeldafwijkingen zoals febriele episode, bloedingen incl. petechiën en epistaxis.
Evalueer vóór en tijdens de behandeling de patiënt m.b.v. een standaard kankerscreening op tweede primaire maligniteiten, omdat bij klinisch onderzoek een viervoudige verhoging van de incidentie van tweede primaire maligniteiten (o.a. AML, MDS, solide tumoren en niet-invasieve huidkanker) is gezien. Bij myelodysplastische syndromen is de kans op progressie tot AML aanzienlijk groter bij een IHC-p53-positiviteit. De kans hierop is ca. 28% in 2 jaar tijd.
Vóór en tijdens de behandeling de schildklierfunctie controleren, omdat zowel hypo- als hyperthyroïdie kan optreden. Een optimale controle van comorbide aandoeningen die de schildklierfunctie beïnvloeden vóór de start van de behandeling wordt aanbevolen.
Vóór en tijdens de behandeling patiënten controleren op tekenen en symptomen van pulmonale hypertensie. Gevallen zijn gemeld, sommige met fatale afloop.
Perifere neuropathie komt voor bij het structureel verwant thalidomide. Het wordt gezien bij combinatie van lenalidomide met intraveneus toegediend bortezomib en dexamethason bij multipel myeloom; bij subcutane toediening is de frequentie lager (zie SmPC bortezomib).
Ernstige huidreacties: stop behandeling bij angio-oedeem, anafylactische reactie, huiduitslag graad 4, exfoliatieve of bulleuze huiduitslag of wanneer SJS, TEN of DRESS wordt vermoed; behandeling niet meer hervatten. Informeer patiënt over symptomen en ernst van deze reacties. Overweeg onderbreken of stoppen bij andere vormen van huidreacties (graad 2 of 3), afhankelijk van de ernst.
Kruisovergevoeligheid: gebruik van lenalidomide wordt ontraden bij patiënten die eerder ernstige huiduitslag of een allergische reactie kregen bij gebruik van thalidomide, vanwege een kruisreactie tussen thalidomide en lenalidomide.
Tumorlysissyndroom (TLS) en 'tumor flare' reacties (TFR) kunnen optreden, met name bij een hoge tumorlast. Controleer patiënten nauwlettend, met name tijdens de eerste cyclus of dosisverhoging. Bij behandeling van mantelcellymfoom of folliculair lymfoom geldt het volgende:
- Alle patiënten dienen TLS-profylaxe te krijgen (allopurinol of rasburicase) en goed (oraal) gehydrateerd te zijn, tevens wekelijks bloedonderzoek uitvoeren gedurende de eerste cyclus of langer, op klinische indicatie.
- Controleer zorgvuldig op TFR-symptomen. Tumor flare kan lijken op ziekteprogressie. Behandel TFR-symptomen zo nodig met corticosteroïden, NSAID's en/of narcotische analgetica.
Bewaak de leverfunctie, omdat hepatotoxiciteit (leverfalen (zelden fataal), toxische/cytolytische/cholestatische hepatitis) is gemeld; het mechanisme hierachter is onbekend, maar bestaande virale leverziekte (zoals hepatitis B), verhoogde leverenzymwaarden op baseline en behandeling met andere hepatotoxische middelen of antibiotica zijn risicofactoren. In verband met mogelijke re-activatie van HBV voorafgaand aan de behandeling alle patiënten testen op HBV. Bij een positieve test een gespecialiseerde arts op het gebied van hepatitis B raadplegen. Bij toepassing van lenalidomide deze patiënten gedurende de gehele behandeling monitoren op signalen en symptomen van reactivatie van HBV. Bij ontstaan van (acuut) leverfalen de behandeling stopzetten en een antivirale behandeling beginnen.
Reactivatie van virusinfecties: naast re-activatie van HBV (zie de alinea hiervoor) is ook re-activatie van herpes zoster gemeld, waarbij een onderbreking of permanent staken van de behandeling nodig was vanwege de ontwikkeling van een gedissemineerde herpes zoster, herpes zoster meningitis of oftalmische herpes zoster.
Graad 3 of 4 bijwerkingen: bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is er meer kans op CTCAE graad 3 of 4 bijwerkingen bij hogere leeftijd (> 75 j.), een ISS-stadium III, ECOG PS ≥ 2 of een creatinineklaring < 60 ml/min, wanneer lenalidomide in combinatietherapie wordt gegeven.
De kans op zowel arteriële als veneuze trombo-embolische aandoeningen neemt door gebruik van lenalidomide toe. Daarom wordt profylaxe met antitrombotica geadviseerd bij bekende risicofactoren voor trombo-embolieën; houdt hierbij rekening met de kans op bloedingen door trombocytopenie. Bij bekende risicofactoren voor myocardinfarct de patiënt nauwlettend volgen en beïnvloedbare risicofactoren zoveel mogelijk behandelen.
Bewaak de nierfunctie, omdat een verminderde nierfunctie eerder tot toxische waarden leidt.
Controleer regelmatig het gezichtsvermogen bij combinatietherapie met dexamethason, met name bij gebruik gedurende langere tijd.
Hormoonimplantaten en spiraaltjes: overweeg bij gebruik van een hormoonimplantaat of levonorgestrel-hormoonspiraaltje profylactisch antibiotica te geven, vooral bij neutropenie, vanwege kans op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen. Ontraadt het gebruik van een koperbevattend spiraaltje vanwege kans op extra bloedverlies tijdens menstruaties en daarmee een toename van trombocytopenie; daarnaast is er kans op infectie bij het inbrengen.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Gedurende behandeling (waaronder tijdens dosisonderbrekingen) en ten minste 7 dagen na staken geen bloed, zaad of sperma doneren.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar en leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Let op! De gangbare dosering bij inflammatoire aandoeningen is eenmaal per week.
Ter vermindering van de toxiciteit, methotrexaat combineren met foliumzuur, zie de rubriek Dosering.
Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatting na een rustperiode de volgende onderzoeken uitvoeren:
- volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
- leverfunctie (ASAT, ALAT, billirubine, serumalbumine);
- nierfunctie;
- röntgenfoto van de borstkas;
- testen voor hepatitis B en C en tuberculose (indien klinisch geïndiceerd).
Tijdens de behandeling ten minste 1×/maand gedurende de eerste 6 maanden en daarna ten minste 1×/3 maanden de volgende controles uitvoeren:
- volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
- leverfunctie;
- nierfunctie;
- ademhalingsstelsel;
- mondholte en keel, voor slijmvliesveranderingen.
Als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel.
Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Monitor extra zorgvuldig op toxiciteit en verlaag de dosis. Soms kan tijdelijk staken van de behandeling nodig zijn. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.
Myelotoxiciteit: methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.
Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Voer zo nodig een longfunctietest uit. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een ILD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan bij iedere dosis optreden en is niet altijd reversibel. Pulmonale alveolaire hemorragie, die gepaard kan gaan met vasculitis, is gemeld bij methotrexaat toegepast voor reumatologische aandoeningen. Bij een vermoeden hiervan onmiddellijk onderzoek verrichten om de diagnose te bevestigen.
Levertoxiciteit: de behandeling stopzetten of niet starten bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling, verdwijnen deze meestal binnen twee weken na staken van de therapie; dan eventueel hervatten onder nauwkeurige monitoring. Histologische veranderingen, fibrose en zelden levercirrose hoeven niet voorafgegaan te worden door abnormale leverfunctietesten; gevallen van cirrose met normale transaminasen zijn gemeld, Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte, verhoogde leverenzymen, (voorgeschiedenis van) alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymenwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Bij reumatische indicaties zijn er geen aanwijzingen die het gebruik van een leverbiopsie voor controleren van de leverfunctie ondersteunen. Bij psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voorafgaand aan en tijdens de behandeling controversieel. Wees extra voorzichtig bij diabetes mellitus type 1; gevallen van levercirrose zijn gemeld, zonder enige verhoging van transaminasen.
Nierfunctie: een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Verlaging van de dosis kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20–30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Bij een verminderde nierfunctie de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Dehydratie kan de toxiciteit van methotrexaat extra versterken.
Gastro-intestinale toxiciteit: bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen. Bij ernstige diarree en ulceratieve stomatitis de behandeling onmiddellijk staken.
Huidtoxiciteit: vanwege de kans op fototoxiciteit de huid beschermen tegen zonlicht en de zonnebank vermijden. Door straling geïnduceerde dermatitis en zonnebrand kan terugkomen door methotrexaattherapie ('recall'-reactie). Psoriasisachtige laesies kunnen verergeren door UV-straling met gelijktijdige toediening van methotrexaat.
Lymfoom: bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML): Er zijn gevallen gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen bij immunosuppressieve patiënten met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.
Kinderen: vanwege weinig gegevens over intraveneus gebruik bij kinderen, wordt methotrexaat bij juveniele artritis alleen subcutaan en intramusculair toegediend. Gebruik bij kinderen < 3 jaar wordt niet aanbevolen omdat er onvoldoende gegevens zijn over werkzaamheid en veiligheid. Toepassing bij kinderen met de ziekte van Crohn wordt niet aanbevolen wegens onvoldoende ervaring.
Vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Met name bij chronische overdosering: onverklaarde infectie, ulceratie van de keel, blauwe plekken en bloedingen als gevolg van beenmergdepressie; deze bereikt zijn maximum na 9–14 dagen. Verbetering kan optreden na dag 12. De kans is groter na chronische overdosering dan na een eenmalige acute overdosering.
Voor meer informatie over een vergiftiging met azathioprine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met lenalidomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie centrum.
Overdosering
Symptomen
Met name hematopoëtisch en gastro-intestinaal. Overlijden is gemeld ten gevolge van sepsis, septische shock, nierinsufficiëntie en aplastische anemie.
Therapie
Folinezuur is een krachtig middel om de onmiddellijke toxische effecten van methotrexaat op het hematopoëtische systeem te neutraliseren. Na overdosering van methotrexaat dient men binnen 1 uur een eerste dosis calciumfolinaat i.m. of i.v. toe te dienen, die overeenkomt met of hoger is dan de schadelijke dosis methotrexaat en deze dosering moet worden voortgezet tot de serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10–7 mol/l. Hydratie en alkalisering van de urine kan nodig zijn om het neerslaan van vooral (7-hydroxy)methotrexaat in de renale tubuli te voorkomen.
Voor symptomen en behandeling zie ook toxicologie.org of vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Purine-antagonist, voornamelijk toegepast als immunosuppressivum, het heeft echter tevens effect op tumorgroei. Imidazoolderivaat van 6-mercaptopurine (6-MP). De activiteit wordt toegeschreven aan de metaboliet 6-MP. Het heeft mogelijk de volgende werkingsmechanismen: als purine-antagonist, blokkade van -SH groepen door alkylering, remming van de vermeerdering en proliferatie van B- en T-lymfocyten en beschadiging van DNA door het opnemen van thiopurinen. Het heeft ook een steroïdsparend effect. Werking: na enkele weken tot maanden.
Kinetische gegevens
Resorptie | vindt plaats over het gehele maag-darmkanaal, maar is onvolledig en variabel (azathioprine, 6-MP). Bij inname met melk is de metaboliet 6-MP niet stabiel door snelle afbraak in de lever door xanthine oxidase (30% afbraak in 30 min). |
F | mediaan 47% (bereik 27–80%) (6-MP) en relatief ca. 26% lager na toediening met voedsel (of melk). |
T max | 1–2 uur. |
Overig | snelle verdeling in de weefsels (6-MP). De concentratie 6-MP in de liquor is laag. |
V d | 0,1–1,7 l/kg. |
Metabolisering | wordt snel omgezet in o.a. 6-MP, dat vervolgens via twee belangrijke competitieve metabole routes door allerlei enzymen wordt omgezet in actieve (o.a. 6-thio-inosinezuur) en inactieve metabolieten. Een aantal belangrijke enzymen zijn TPMT in erytrocyten en hematopoëtische weefsels, IMPDH (o.a. in lymfocyten) en xanthine oxidase in de lever. Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT-activiteit bestaat. Zie ook de rubriek Interacties. |
Eliminatie | vnl. met de urine, vnl. als inactief thio-urinezuur, deels met de feces. Azathioprine is gedeeltelijk verwijderbaar door hemodialyse (ca. 45% in een 8 uur durende dialyse), ook 6-MP is dialyseerbaar. |
T 1/2el | 3–5 uur (azathioprine). |
T 1/2el | 47 min. (volwassenen), 21 min. (pediatrische patiënten) (6-MP). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Lenalidomide is een immunosuppressivum. Het remt specifiek de proliferatie en bevordert de apoptose van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen, tumorcellen van folliculair lymfoom en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), verhoogt T-cel- en NK-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen. Het remt de angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren. Het remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen, zoals TNF-α en IL-6 door monocyten. Het verhoogt de apoptose van del(5q)–cellen bij myelodysplastisch syndroom. Het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen.
Kinetische gegevens
T max | 0,5–2 uur. |
Metabolisering | in geringe mate in de lever. |
Eliminatie | vnl. met de urine, 82% onveranderd en 4% met de feces. |
T 1/2el | 3–5 uur en bij verminderde nierfunctie (< 50 ml/min) tot > 9 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Foliumzuurantagonist met cytostatisch effect (antimetaboliet). Remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, door binding aan het enzym dihydrofolaatreductase met een hogere affiniteit dan het natuurlijke substraat. Aangezien de omzetting van foliumzuur een essentiële stap is in de synthese van nucleïnezuren bij de celdeling, remt methotrexaat de vorming van nieuwe cellen. Het exacte werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis, psoriasis, artritis psoriatica, chronische polyartritis en de ziekte van Crohn is niet opgehelderd. Mogelijk is de werking een gevolg van een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect. Het is onduidelijk in welke mate de stijging van de extracellulaire adenosineconcentratie bijdraagt aan de werking.
Kinetische gegevens
Resorptie | dosis-afhankelijk en variabel. |
F | oraal ca. 70%, grote inter- en intra-individuele verschillen (25–100%); na s.c.- en i.m.-toediening is deze bijna 100%. |
T max | oraal 1–2 uur, parenteraal 30–60 min. |
Overig | passeert de bloed-hersenbarrière niet bij lage i.v.-dosering (≤ 50 mg/m²). |
Metabolisering | in de lever ca. 10% en intracellulair tot actieve gepolyglutamineerde vormen. |
Eliminatie | vnl. met de urine onveranderd (glomerulaire filtratie en tubulaire secretie), kleiner deel (5–20%) via de lever en dit ondergaat een enterohepatische kringloop. |
T 1/2el | ca. 6–7 uur (aanzienlijke variatie: 3–17 uur). Bij vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites) tot 4× verlengd. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
azathioprine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
lenalidomide hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.
Groepsinformatie
methotrexaat (bij inflammatoire aandoening) hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.
Zie ook
Geneesmiddelgroep
Indicaties
- Reumatoïde artritis
- colitis ulcerosa
- constitutioneel eczeem
- contacteczeem
- urticaria
- ziekte van Crohn