Samenstelling
Arava Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg, 100 mg
Leflunomide Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Aubagio Genzyme Europe bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 7 mg, 14 mg
Teriflunomide Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 14 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Overweeg leflunomide als initiële behandeling van RA bij onvoldoende effect van methotrexaat, of bij een contra-indicatie of een intolerantie voor methotrexaat.
Voor leflunomide is voor de indicatie artritis psoriatica geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Indicaties
- Actieve reumatoïde artritis;
- Actieve artritis psoriatica.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Reumatoïde artritis
Volwassenen
Begindosering 100 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.
Onderhoudsdosering: 10–20 mg 1×/dag.
Artritis psoriatica
Volwassenen
Begindosering 100 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.
Onderhoudsdosering: 20 mg 1×/dag.
Bij ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig.
Bij licht verminderde nierfunctie: is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie is het gecontra-indiceerd wegens onvoldoende klinische ervaring.
Bij verminderde leverfunctie: er zijn geen gegevens beschikbaar. De actieve metaboliet wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal; het gebruik is gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie.
De tablet heel innemen met voldoende vloeistof, met of zonder voedsel.
Doseringen
RRMS
Volwassenen
14 mg 1×/dag. Bij overstappen van en naar interferon β of glatirameer is geen wachttijd vereist voordat met de nieuwe behandeling wordt begonnen. Bij overstappen van natalizumab is voorzichtigheid geboden, omdat vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab nog 2–3 maanden na stoppen immuuneffecten kunnen optreden. Bij overstappen van fingolimod is voorzichtigheid geboden, omdat 6 weken zonder therapie nodig is voor klaring uit de circulatie; 1–2 maanden is nodig voordat de lymfocytenconcentratie normaal is. Na stoppen met teriflunomide duurt het circa 3½ maand voor klaring uit de circulatie; houdt bij starten met een andere therapie binnen 3½ maand na staken teriflunomide rekening met een additief effect op het immuunsysteem.
Kinderen ≥ 10 jaar
met een (stabiel) lichaamsgewicht > 40 kg: 14 mg 1×/dag; met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg: 7 mg 1×/dag.
Ouderen: wees voorzichtig omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid bij ouderen.
Verminderde nierfunctie: bij lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis zonder dialyse is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie met dialyse is gecontra-indiceerd.
Verminderde leverfunctie: bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een aanpassing van de dosering niet nodig. Gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.
Versnelde eliminatieprocedure: 8 g colestyramine 3×/dag (of indien 8 g niet wordt verdragen colestyramine 4 g 3×/dag ) of als alternatief 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 2×/dag, gedurende gewoonlijk 11 dagen (afhankelijk van de klinische of laboratoriumwaarden).
Toediening: de tablet in zijn geheel, met of zonder voedsel, met wat water innemen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen: (microscopische) colitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, aandoeningen van mondslijmvlies (stomatitis met aften en ulceraties in de mond), anorexia, gewichtsverlies (meestal gering), asthenie, verhoging leverfunctiewaarden (transaminasen, soms γ-GT, alkalische fosfatase en bilirubine). Leukopenie ( meestal mild, zelden ernstig), gestegen CK. Hypertensie (meestal mild, zelden ernstig). Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, asthenie, paresthesie. Tendosynovitis. Haaruitval, eczeem, droge huid, milde allergische reacties, huiduitslag, (incl. maculopapuleuze uitslag), jeuk.
Soms (0,1-1%): anemie, milde trombocytopenie, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie. Smaakstoornissen. Angst. Urticaria. Peesruptuur.
Zelden (0,01-0,1%): ernstige infecties (incl. sepsis met mogelijk fatale afloop), hepatitis, geelzucht/cholestase. Mogelijk fatale interstitiële longaandoening (incl. interstitiële pneumonitis). Eosinofilie, pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme). Stijging LDH. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (bij patiënten die tevens andere immunosuppressiva gebruikten).
Zeer zelden (< 0,01%): pancreatitis, mogelijk fataal leverfalen en acute levernecrose, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, agranulocytose, vasculitis (incl. necrotiserende cutane vasculitis), ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties. De totale incidentie van infecties kan toenemen (m.n. van rinitis, bronchitis en pneumonie). Nierinsufficiëntie kan optreden.
Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, pustulaire psoriasis, verergering van psoriasis, huidulcus, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pulmonale hypertensie. Hypo-urikemie. Kleine (reversibele) afname van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en snelle progressieve motiliteit.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verminderde haardichtheid, stijging ALAT.
Vaak (1-10%): griep, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie, bronchitis, sinusitis, faryngitis, cystitis, virale gastro-enteritis, herpesvirusinfectie, tandinfectie, laryngitis, tinea-pedis, neutropenie, leukopenie, anemie, lichte allergische reacties, angst, paresthesie, ischias, carpale-tunnelsyndroom, palpitaties, hypertensie. Pancreatitis, buikpijn, braken, tandpijn, huiduitslag, acne, spierpijn, artralgie, pollakisurie, menorragie, asthenie, verhoogde γ-GT-, en ASAT-concentratie, afname lichaamsgewicht.
Soms (0,1-1%): lichte trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 × 109/l). Ernstige infecties, incl. (soms fatale) sepsis. Overgevoeligheidsreacties, incl. anafylaxie en angio-oedeem. Hyperesthesie, neuralgie, perifere neuropathie. Interstitiële longziekte. stomatitis, colitis. Dyslipidemie. Nagelafwijkingen. Psoriasis (incl. pustuleuze psoriasis). Ernstige huidreacties (soms fataal, incl. het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)). Posttraumatische) pijn.
Zelden (0,01-0,1%): Acute hepatitis.
Bij kinderen treedt pancreatitis vaak op, en soms bij volwassenen.
Verder is gemeld: Pulmonale hypertensie. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel.
Hoewel in de klinische onderzoeken niet meer kans op maligniteit naar voren kwam, is er een mogelijk klasse-effect op (m.n.) lymfoproliferatieve aandoeningen.
Interacties
Combinatie met teriflunomide vermijden.
Recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepato- of hematotoxische geneesmiddelen of indien behandeling met leflunomide wordt gevolgd door dergelijke middelen zonder 'wash out'-procedure kan leiden tot meer ernstige bijwerkingen. Combinatie met methotrexaat, andere DMARD’s en/of hepatotoxische geneesmiddelen wordt ontraden.
Bij combinatie met geneesmiddelen die door CYP2C8 worden gemetaboliseerd, zoals paclitaxel of pioglitazon, kan de blootstelling aan deze middelen toenemen. Het effect van geneesmiddelen die door CYP1A2 gemetaboliseerd worden, zoals bv. theofylline en duloxetine, kan afnemen. De bloedspiegels van substraten van OAT3, zoals ciprofloxacine, indometacine, furosemide en methotrexaat, kunnen stijgen.
De bloedspiegels van ethinylestradiol en levonorgestrel kunnen licht stijgen.
Bij combinatie rosuvastatine niet hoger doseren dan 10 mg eenmaal per dag, voorzichtigheid is geboden bij andere statinen, methotrexaat, rifampicine.
Controleer de INR bij combinatie met een vitamine K-antagonist.
Tijdens behandeling met leflunomide geen colestyramine of actieve kool toepassen (behalve voor 'wash out'-procedure), omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet.
Interacties
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met rifampicine en andere bekende krachtige inductoren van CYP en transporteiwitten (Pgp of BCRP) zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid; rifampicine vermindert de blootstelling aan teriflunomide met 40%.
Colestyramine of geactiveerde kool leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8, zoals repaglinide, paclitaxel of pioglitazon; teriflunomide verhoogt de blootstelling aan repaglinide 2,4×.
Het kan de blootstelling aan orale anticonceptiva verhogen.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals duloxetine, theofylline en tizanidine), omdat teriflunomide waarschijnlijk een zwakke inductor is van CYP1A2.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), zoals cefaclor, penicilline G, ciprofloxacine, indometacine, furosemide, cimetidine, methotrexaat en zidovudine, omdat teriflunomide waarschijnlijk een remmer van OAT3 is.
Bij gelijktijdig gebruik de dosis rosuvastatine met 50% verlagen; bij gelijktijdig gebruik met andere substraten van BCRP (zoals methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en/of OATP (organisch anion-transporterende polypeptide), vooral remmers van HMG-Co-reductase (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, repaglinide, rifampicine), is eveneens voorzichtigheid geboden.
Gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie is niet beoordeeld; de veiligheid op de lange termijn is niet vastgesteld; zie rubriek Dosering voor overzetten van andere MS-medicatie.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties.
Niet gelijktijdig gebruiken met leflunomide, omdat dit een afgeleide is van teriflunomide.
Zwangerschap
Teratogenese: De actieve metaboliet van leflunomide is bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken en veroorzaakt waarschijnlijk bij de mens ernstige aangeboren afwijkingen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het begin van de behandeling met leflunomide. Adequate anticonceptie wordt aanbevolen voorafgaand, tijdens en tot 2 jaar na staken van de behandeling. Na 2 jaar dient de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet te worden bepaald. Als deze lager is dan 0,02 mg/l, en na ten minste 14 dagen opnieuw lager dan 0,02 mg/l, wordt geen schadelijk effect meer verwacht. Zo nodig kan bij dringende kinderwens de wachttijd worden bekort door middel van een 'wash out'-procedure met colestyramine of actieve kool (zie Waarschuwingen en voorzorgen); hierbij zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Na de 'wash out'-procedure moet de plasmaconcentratie lager zijn dan 0,02 mg/l, ook na ten minste 14 dagen. Tussen bevruchting en het eerste moment dat de plasmaconcentratie lager is dan 0,02 mg/l moet een wachttijd van ten minste anderhalve maand zitten. Deze procedure is ook aan te bevelen bij mannen met kinderwens om het risico van mogelijk foetale toxiciteit te minimaliseren; na een wachttijd van ten minste 3 maanden als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l zijn, is de kans op foetale toxiciteit erg klein.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Teriflunomide kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het beginnen van de behandeling. Tijdens gebruik en ook daarna zolang de teriflunomide-plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l (vastgesteld in 2 metingen met een interval van ten minste 14 dagen) is bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangewezen. Na stoppen blijven de teriflunomide-plasmaconcentraties naar verwachting gedurende gemiddeld 8 maanden hoger dan 0,02 mg/l; bij sommigen kan het tot maximaal twee jaar duren voordat de plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l is. Bij dringende kinderwens of bij uitblijven van de menstruatie kan men de wachttijd bekorten door middel van een versnelde eliminatieprocedure met colestyramine of actieve kool (zie onder D.); indien de versnelde eliminatieprocedure wordt toegepast, zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Men dient minimaal 1½ maand wachttijd aan te houden tussen de eerste meting van een plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/ml en de bevruchting.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor de actieve metaboliet teriflunomide;
- ernstige immunodeficiëntie (bv. AIDS);
- ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
- ernstige actieve infectie;
- matige tot ernstige nierinsufficiëntie;
- ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
- leverinsufficiëntie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- ernstige immunodeficiëntie, zoals AIDS;
- significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
- ernstige actieve infectie;
- ernstige nierfunctiestoornis met dialyse vanwege onvoldoende klinische ervaring;
- ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
- bij een vruchtbare vrouw, tenzij zij adequate anticonceptieve maatregelen neemt tijdens de behandeling en zolang haar plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voorafgaand aan de behandeling de patiënt beoordelen voor actieve en latente tuberculose. Wees voorzichtig bij een interstitiële longaandoening in de voorgeschiedenis.
Controleer voor start van de behandeling en daarna periodiek leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT), bloeddruk en het complete bloedbeeld (incl. leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) : iedere twee weken gedurende de eerste 6 maanden en daarna iedere acht weken. Bij twee- tot drievoudige verhoging ALAT de dosering verlagen naar 10 mg en wekelijks controleren. Gebruik van alcohol vermijden in verband met mogelijke additieve hepatotoxische effecten.
Staak de behandeling, gevolgd door de 'wash out'-procedure, bij meer dan drievoudige of aanhoudende twee- tot drievoudige verhoging van ALAT, significante bloedbeeldafwijkingen, ulceratieve stomatitis, ernstige infecties of huidreacties Aangeraden wordt de leverenzymen na staken van de behandeling te controleren totdat de spiegels genormaliseerd zijn. 'Wash out'-procedure: 8 g colestyramine 3×/dag of 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 4×/dag, gedurende gewoonlijk elf dagen (afhankelijk van de klinische verschijnselen of laboratoriumwaarden).
Overweeg staken van de behandeling en starten van een 'wash out'-procedure bij optreden van perifere neuropathie; diabetes mellitus, een leeftijd > 60 jaar en/of gelijktijdig gebruik van neurotoxische middelen vermeerderen de kans op perifere neuropathie.
Tijdens behandeling kunnen huidulcera optreden. Overweeg bij het vermoeden van een met leflunomide geassocieerde huidulcus, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks behandeling, staken van de behandeling met leflunomide en een complete 'wash out'-procedure. Overweeg hervatten bij toereikende wondgenezing. Bij ernstige huid en/of mucosale reacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), behandeling staken en een volledige 'wash out'-procedure starten. Behandeling niet herstarten.
Overweeg staken behandeling bij optreden van pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspneu; interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling en zijn potentieel fataal.
Recente of gelijktijdige behandeling met hepato- of hematotoxische DMARD’s kan leiden tot meer bijwerkingen. Zie ook rubriek Interacties.
De actieve metaboliet van leflunomide heeft een lange halfwaardetijd (doorgaans 1–4 weken); op grond van interindividuele verschillen kan de actieve metaboliet nog twee jaar na de laatste inname in een concentratie van meer dan 0,02 mg/l in het plasma aanwezig zijn. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt.
Indien ernstige bijwerkingen optreden of wanneer overschakeling op een ander DMARD is geïndiceerd, is voor een snelle verwijdering van de actieve metaboliet uit het bloed een 'wash out'-procedure nodig.
Bepaal de totale albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie bij twijfelachtige meting van een verlaagd geïoniseerde calciumgehalte; behandeling met leflunomide en/of teriflunomide kan ten onrechte geringere waarden geven, afhankelijk van het type analyseapparaat.
Gegevens over effectiviteit en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling ontbreken; vaccinatie met vaccins met levende micro-organismen wordt ontraden.
De werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis is niet vastgesteld; toediening bij kinderen < 18 jaar wordt ontraden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controle: controleer vóór de start en regelmatig tijdens de behandeling bloeddruk, leverenzymen (ALAT/SGPT) en op basis van klinische klachten en symptomen (zoals infecties) volledig bloedbeeld (incl. gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling). Beoordeel leverenzymen om de 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna regelmatig. Overweeg extra controle bij pre-existente leveraandoeningen, comedicatie met mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en bij klinische klachten (als onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia, of geelzucht en/of donkere urine). Controleer dan leverenzymen elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling, en vervolgens elke 8 weken gedurende minstens 2 jaar na de start van de behandeling. Bij ALAT/SGPT-waarden 2–3× boven de hoogste normaalwaarden (ULN) wekelijks controleren.
Overweeg bij een ernstige infectie de behandeling (tijdelijk) te staken en voer eventueel een versnelde eliminatieprocedure uit (zie rubriek Dosering). Licht patiënten voor om symptomen van infectie te melden aan hun arts.
De kans op (fatale) interstitiële longziekten (ILD) en pulmonale hypertensie is verhoogd bij een voorgeschiedenis van ILD . Overweeg bij ontstaan of verergering van pulmonale symptomen, zoals aanhoudende hoest en dyspneu, nader onderzoek of eventueel staken van de therapie (incl. opstarten van een versnelde eliminatieprocedure; zie rubriek Dosering).
Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van ILD tijdens het gebruik van leflunomide, patiënten met pre-existente anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, een verminderde beenmergfunctie of patiënten met een risico op beenmergonderdrukking. Staak de behandeling bij ernstige hematologische reacties (waaronder pancytopenie) en overweeg een versnelde eliminatieprocedure (zie rubriek Dosering en Eigenschappen) om de plasmaconcentraties van teriflunomide te verlagen.
Hepatische effecten. Verhoging van leverenzymen treedt voornamelijk op in de eerste 6 behandelmaanden. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, soms levensbedreigend, trad meestal na een aantal weken of maanden op na start van de behandeling, maar kan ook bij langdurig gebruik optreden. Bij een pre-existente leveraandoening, comedicatie met mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en bij gebruik van aanzienlijke hoeveelheden alcohol is meer kans op verhoging van leverenzymen en geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel; daarom is nauwgezette controle op symptomen van leveraandoeningen nodig. Staak de therapie bij verdenking van leverletsel en overweeg een versnelde eliminatieprocedure. Overweeg de behandeling te stoppen bij een leverenzymconcentratie boven 3× ULN. Ga na stoppen door met de levertesten tot normalisatie van de transaminasewaarden.
Huidreacties. Stop de behandeling definitief bij huid en/of spierreacties (etterende stomatitis) met vermoeden van ernstige, over het gehele lichaam verspreide huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom, Lyell-syndroom (toxische epidermale necrolyse) of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)) en start direct een versnelde eliminatieprocedure. Stel patiënten hierna niet opnieuw bloot aan teriflunomide. Overweeg bij ontstaan of verergering van psoriasis de behandeling te stoppen en een versnelde eliminatieprocedure te starten.
Vermijd het gebruik van levende verzwakte vaccins.
Overweeg bij ontwikkeling van een perifere neuropathie de behandeling te stoppen en versnelde eliminatieprocedure uitvoeren.
Leflunomide en/of teriflunomide kunnen foutief lage waarden van geïoniseerd calcium veroorzaken; bepaal bij twijfel de totale albumine-gecorrigeerde serumcaliumconcentratie.
Bij kinderen is pancreatitis gemeld met symptomen als buikpijn, misselijkheid en/of braken en verhoogde waarden voor amylase en lipase in het serum. Bepaal bij vermoeden van pancreatitis, pancreatische enzymen en gerelateerde laboratoriumparameters. Als pancreatitis wordt bevestigd, de behandeling stopzetten en een versnelde eliminatieprocedure starten met colestyramine of actieve kool (zie onder Dosering).
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; gebruik bij kinderen < 10 jaar wordt niet relevant geacht.
Overdosering
Symptomen
Komen overeen met het bijwerkingenprofiel; de meest voorkomende zijn diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctiewaarden.
Gebruik van colestyramine of actieve kool wordt aanbevolen om de eliminatie te versnellen. Zie voor meer symptomen en de behandeling vergiftigingen.info.
Overdosering
Therapie
Versnelde eliminatieprocedure: zie onder Doseringen.
Neem voor informatie over een vergiftiging met teriflunomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Leflunomide is een 'disease modifying antirheumaticum' en heeft immunomodulerende, antiproliferatieve en ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide is een prodrug; de actieve metaboliet A771726 wordt verantwoordelijk geacht voor het therapeutisch effect. A771726 remt het menselijk enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH). Dit enzym speelt een essentiële rol bij de novo synthese van pyrimidine. Leflunomide blokkeert het stimulerend effect van cytokinen op de T-celproliferatie. Het therapeutisch effect begint gewoonlijk na 4–6 weken en kan verder toenemen tot na 4–6 maanden.
Kinetische gegevens
Resorptie | goed (82–95%), niet beïnvloed door voedsel. |
T max | is zeer variabel: 1–24 uur na eenmalige toediening. |
Overig | Bij gebruik van de oplaaddosering worden steady-state spiegels van A771726 na ca. 3 dagen bereikt. |
Metabolisering | snel in darmwand en lever tot actieve metaboliet A771726 (via 'first pass'-metabolisme) en minder belangrijke metabolieten. |
Eliminatie | langzaam, met feces en urine. |
T 1/2el | ca. 2 weken. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Immuunmodulator met ontstekingsremmende eigenschappen die het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH), nodig voor de novo pyrimidinesynthese, selectief en reversibel remt. Hierdoor blokkeert teriflunomide de proliferatie van delende cellen die de novo pyrimidinesynthese nodig hebben om te vermeerderen. Het exacte mechanisme waarmee het therapeutische effect van teriflunomide bereikt wordt, is niet volledig bekend, maar mogelijk heeft het te maken met een daling van het aantal lymfocyten.
Kinetische gegevens
F | ca. 100%. |
T max | 1–4 uur. |
Metabolisering | matig, voornamelijk hydrolyse; oxidatie speelt een ondergeschikte rol. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Eliminatie | langzaam: zonder versnelde eliminatie duurt het na stoppen van de medicatie gemiddeld 8 maanden voordat de concentratie < 0,02 mg/l is; door individuele variatie kan dit tot max. 2 jaar duren. Vnl. onveranderd via de gal in het maag-darmkanaal waarschijnlijk via directe secretie; ook via de urine (22,6%). |
T 1/2el | ca. 19 dagen (mediaan). |
Overig | na stoppen met de medicatie kan de eliminatie worden versneld door inname van colestyramine (werkt sneller) of geactiveerde kool. Versnelde eliminatieprocedure: Met colestyramine 8 g 3×/dag is de concentratie aan het einde van dag 1 afgenomen met 52%, einde dag 3 met 91% en einde dag 7 met 99,2% en einde dag 11 met 99,9%. Zie verder voor versnelde eliminatie onder Dosering. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
leflunomide hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.
- abatacept (L04AA24) Vergelijk
- anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
- apremilast (L04AA32) Vergelijk
- avacopan (L04AJ05) Vergelijk
- baricitinib (L04AF02) Vergelijk
- belatacept (L04AA28) Vergelijk
- belimumab (L04AG04) Vergelijk
- deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
- eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
- everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
- filgotinib (L04AF04) Vergelijk
- imlifidase (L04AA41) Vergelijk
- mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
- mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
- pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
- ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
- sirolimus (L04AH01) Vergelijk
- sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
- thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
- tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
- upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
- vedolizumab (L04AG05) Vergelijk
Groepsinformatie
teriflunomide hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk