Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Behandelplan

In dit behandelplan worden de belangrijkste behandelaspecten van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV) de tweedelijnszorg besproken, in het bijzonder een infectie met HIV-1. Hierbij wordt ingegaan op de behandeling van therapie-naïeve patiënten met HIV-1, van HIV-1 tijdens de zwangerschap, van kinderen/adolescenten met HIV en bij een co-infectie met hepatitis B en/of C of tuberculose. Voor details over combinatie antiretrovirale therapie (cART) of argumenten voor het al dan niet aanraden van een middel wordt verwezen naar de NVHB-richtlijn, die als leidraad grotendeels de Amerikaanse richtlijn overneemt [1,2]. De behandeling van patiënten met HIV en het starten van antiretrovirale therapie wordt verricht door een HIV-behandelaar verbonden aan een HIV-behandelcentrum.

Therapie-naïeve volwassen patiënten

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten is cART bestaande uit een integraseremmer (integrase strand transfer inhibitor (INSTI)) en twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)). Aanbevolen combinaties zijn:

  • Bictegravir met tenofoviralafenamide en emtricitabine;
  • Dolutegravir met tenofovir(-disoproxil of -alafenamide) en emtricitabine;
  • Raltegravir met tenofovir (-disoproxil of -alafenamide) en emtricitabine;
  • Dolutegravir met abacavir en lamivudine (alleen bij HLA-B*5701-negatieve patiënten).

Behandel op geleide van resistentieprofiel en maak de keuze voor een combinatie op basis van patiëntkarakteristieken en regime-specifieke overwegingen, zie Uitgangspunten.

Overweeg in specifieke situaties, wanneer niet wordt uitgekomen met één van deze combinaties, een alternatieve cART. In aanmerking komen de volgende combinaties:

  • Gebooste HIV-proteaseremmer (PI) gecombineerd met 2 NRTI’s;
  • NNRTI gecombineerd met 2 NRTI’s;
  • Alternatieve combinatie van een INSTI met 2 NRTI’s.

Bij contra-indicatie of overgevoeligheid voor een NRTI worden bovendien een aantal NRTI-vrije regimes geadviseerd. Zie voor details en meer informatie over de keuze van cART in specifieke situaties tabel 6 en 7 in de Amerikaanse richtlijn (onder ‘what to start’) [2].

Let op! Abacavir mag niet worden gebruikt bij HLA-B*5701-positieve patiënten. Circa de helft van deze patiënten ontwikkelt een potentieel levensbedreigende hypersensitiviteitsreactie. Screen vóór behandeling met abacavir daarom altijd op dragerschap van het HLA-B*5701-allel.

Er zijn twee vormen van tenofovir beschikbaar: tenofovirdisoproxil (TDF) en tenofoviralafenamide (TAF). Beide zijn prodrugs die in het lichaam via meerdere stappen worden omgezet tot de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. TAF geeft, door betere concentratie in de doelcellen, minder kans op bot- en niertoxiciteit dan TDF. In vergelijking met TAF is TDF gerelateerd aan lagere waarden van de serumlipiden [1,2]. De Wetenschappelijke Adviesraad heeft TAF beoordeeld als niet-inferieur aan de TDF-bevattende equivalent bij de behandeling van HIV-1 wat betreft effectiviteit en veiligheid [3,4,5]. Maak de keuze op basis van patiëntkarakteristieken of prijs [1,2].

Tijdens zwangerschap en lactatie

Aanbevolen wordt dat zwangere vrouwen reeds ingesteld op cART, deze zo mogelijk continueren. Beoordeel cART altijd opnieuw op veiligheid tijdens de zwangerschap en pas zo nodig de behandeling aan, bv. vanwege een toegenomen kans op teratogeniciteit of virologisch falen. Zie voor meer informatie en de meest recente adviezen de Amerikaanse Richtlijn of raadpleeg Lareb [6].

Start bij therapie-naïeve patiënten in week 16-20 van de zwangerschap met cART, tenzij sprake is van een hoge ‘viral load’ (> 10.000 cellen/ml) of symptomen van HIV-infectie bij de moeder. Start dan zo vroeg mogelijk met therapie. Aanbevolen cART als initiële therapie bij zwangere vrouwen bestaat uit 2 NRTI’s in combinatie met een met ritonavir geboost PI, of met raltegravir. Zie voor meer informatie en de meest recente adviezen de Amerikaanse richtlijn. De aanbevolen middelen zijn langdurig effectief bevonden en hebben een acceptabel bijwerkingenprofiel. Daarnaast zijn er geen teratogene effecten (bij mensen en/of dieren) en significante nadelige effecten voor moeder, foetus of baby gerapporteerd [1,6].

In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie in principe ontraden om overdracht van HIV te voorkomen. Als een vrouw tegen het advies in toch borstvoeding wil geven dan moet dit uitsluitend borstvoeding zijn, d.w.z. geen mixvoeding, en moet de moeder cART blijven gebruiken. Zie voor meer informatie Hoofdstuk 7 NVHB HIV-richtlijn of Lareb [7].

Kinderen en adolescenten

Aanbevolen cART bij therapie-naïeve kinderen en adolescenten met HIV-1 bestaat uit twee NRTI’s in combinatie met een INSTI, NNRTI of gebooste PI. De keuze voor een combinatie wordt gemaakt op basis van een reeks factoren, waaronder patiëntkarakteristieken, waarbij met name leeftijd een rol speelt. Zie voor meer informatie en de meest recente adviezen de Amerikaanse Richtlijn [8].

Co-infectie hepatitis B

Kies bij HIV-patiënten met een gelijktijdige infectie met het hepatitis B-virus (HBV) voor cART bestaande uit ten minste de volgende NRTI-combinaties: tenofovir(-disoproxil of -alafenamide) met emtricitabine of lamivudine. Deze middelen zijn effectief tegen zowel het HIV- als het HBV-virus. Bij een contra-indicatie voor tenofovir, is entecavir toegevoegd aan een volledig antiretroviraal regime een alternatief [2].

Let op: entecavir is bij patiënten met HIV/HVB co-infectie zonder cART in staat een HIV-resistente mutatie te induceren. Gebruik entecavir daarom alleen toegevoegd aan een volledig antiretroviraal regime.

Er zijn twee vormen van tenofovir beschikbaar: tenofovirdisoproxil (TDF) en tenofoviralafenamide (TAF). Beide zijn prodrugs die in het lichaam via meerdere stappen worden omgezet tot de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. TAF geeft, door betere concentratie in de doelcellen, minder kans op bot- en niertoxiciteit dan TDF. In vergelijking met TAF is TDF gerelateerd aan lagere waarden van de serumlipiden [1,2]. De Wetenschappelijke Adviesraad heeft TAF beoordeeld als niet-inferieur aan de TDF-bevattende equivalent bij de behandeling van HIV-1, wat betreft effectiviteit en veiligheid [3,4,5]. Maak de keuze op basis van patiëntkarakteristieken of prijs [1,2].

Co-infectie hepatitis C

De behandeling van een chronische co-infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bestaat uit combinatie van directwerkende antivirale middelen (DAA’s) en is gelijk aan de behandeling van chronische HCV zonder HIV-co-infectie. Voor behandelopties wordt verwezen naar de HCV-Richtsnoer [9].

Co-infectie Mycobacterium tuberculosis De profylactische behandeling van latente tuberculose bij HIV-geïnfecteerden bestaat veelal uit isoniazide monotherapie, hierbij gelden geen beperkingen voor de keuze van cART. Indien, als alternatief, tevens rifampicine wordt gegeven is de keuze voor cART beperkt door de vele geneesmiddelinteracties die er bestaan met rifampicine [9].

De behandeling van actieve tuberculose (TB) bij HIV-geïnfecteerden verschilt niet wezenlijk van de behandeling van actieve TB bij niet-HIV-geïnfecteerde patiënten. Geneesmiddelinteracties en overlappende toxiciteiten bij gelijktijdige behandeling kunnen echter een probleem zijn. Voor behandelopties wordt verwezen naar de FK Achtergrondinformatie Tuberculose of de KNCV richtlijn Tuberculose-HIV [10].

Ontstaat HIV bij een patiënt met actieve TB dan blijkt uit onderzoek dat bij < 50 CD4+-cellen/mm3 cART gestart moet worden binnen 2-4 weken. Er is dan weliswaar meer kans op het tuberculose-geassocieerd immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS), maar het uiteindelijke behandelresultaat is toch beter. Bij ≥ 50 CD4+-cellen/mm3 moet cART binnen 8 weken worden gestart. Start bij TB-meningitis niet te vroeg met cART vanwege significant en klinisch relevant meer kans op graad 4 bijwerkingen [10].

Gelijktijdige behandeling met tuberculostatica en antiretrovirale therapie leidt regelmatig tot het tuberculose-geassocieerde immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Dit gaat gepaard met o.a. koorts, lymfadenopathie en progressie van pulmonale en extrapulmonale afwijkingen. Risicofactoren zijn een CD4-aantal < 100 cellen/mm3, een snelle stijging van het aantal CD4-cellen, opportunistische infecties en gedissemineerde tuberculose.

Pre-expositieprofylaxe

Naast als onderdeel van cART, is emtricitabine/tenofovirdisoproxil geregistreerd als pre-expositieprofylaxe (PrEP) tegen een HIV-1-infectie. Als additionele preventie is PrEP geschikt voor mensen met een sterk toegenomen kans op een HIV-infectie, die bewezen HIV-negatief zijn en elke drie maanden een HIV-test ondergaan. In Nederland betreft de doelgroep voornamelijk mannen die seks hebben met mannen (MSM) en transgender personen. Zie voor meer informatie de PrEP richtlijn Nederland [11].

Achtergrond

Definitie

Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een RNA-virus dat zich vermenigvuldigt in de CD4-positieve macrofagen, dendritische cellen en T-helper lymfocyten van het immuunsysteem van de mens. Twee genotypen kunnen worden onderscheiden: HIV-1 en HIV-2, die beide HIV-gerelateerde ziekten en aids kunnen veroorzaken. Bij infectie met HIV-2 verloopt deze progressie echter langzamer en vindt die minder frequent plaats. Deze tekst beperkt zich tot de bespreking van een HIV-1-infectie.

Het HIV bindt zich na introductie in het lichaam aan de CD4-receptoren van dendritische cellen, waarna binding aan een tweede chemokinereceptor plaatsvindt (voornamelijk CCR5 of CXCR4). Dit maakt opname in de gastheercel mogelijk. Geïnfecteerde dendritische cellen migreren na 2-5 dagen naar de regionale lymfeklieren, waar ook andere CD4-positieve T-cellen worden geïnfecteerd door direct cel-celcontact. In de cel vermenigvuldigt het virus zich snel, waarvoor het o.a. gebruik maakt van virale enzymen, zoals reverse-transcriptase (voor de omzetting van viraal RNA naar viraal DNA), integrase (voor de insertie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel) en protease ( dat het gevormde virale eiwit in kleinere stukjes knipt). Gedurende enkele jaren kan zich een klinisch latente situatie voordoen, waarbij sprake is van een intensieve virusreplicatie en immuunrespons tegen de met HIV-geïnfecteerde persoon. Voortdurende replicatie leidt, door grote genetische variabiliteit van HIV, tot continue ontwikkeling van mutanten, waar het immuunsysteem op termijn steeds minder weerstand tegen kan bieden. Het virus induceert o.a. cellyse en –apoptose. Gevolg is een geleidelijke afname van het aantal CD4+-cellen in het bloed en aantasting van de (perifere) lymfoïde organen. Uiteindelijk ontstaat een cellulaire immuundeficiëntie waardoor o.a. opportunistische infecties en HIV-gerelateerde maligniteiten zich kunnen ontwikkelen. In deze fase is meestal sprake van het acquired immunodeficiency syndrome (Aids). Men spreekt bij een HIV-positieve patiënt van aids als hij/zij één of meer opportunistische infectie(s) en/of een HIV-gerelateerde infectie heeft gehad. Het aantal CD4+-cellen is dan meestal tot < 200 cellen/mm3 gedaald [1,12].

Virusoverdracht tussen personen vindt plaats via bloed(producten), transplantatieweefsel, sperma, andere genitale secreta, van moeder op kind en via de moedermelk. Onbeschermd anogenitaal contact geeft de grootste kans op transmissie [8].

Binnen het klinisch beloop van een HIV-infectie kan onderscheid worden gemaakt tussen een acute (primaire) en latente HIV-infectie. Naar schatting ontwikkelt 50-70% van de HIV-geïnfecteerden, meestal binnen 2 tot 4 weken na besmetting, het acuut retroviraal syndroom. Deze acute fase is het gevolg van de exponentiële stijging van de virusreplicatie kort na besmetting en gaat gepaard met een snelle ontwikkeling van symptomen. Wat volgt is een latente fase, waarin het lichaam een immuunrespons tegen het virus heeft ontwikkeld en de HIV-geïnfecteerde vaak een langdurige periode klachtenvrij is. Zonder behandeling varieert de periode tussen HIV-besmetting en de diagnose aids van < 1 jaar tot > 15 jaar [12].

Symptomen

Het acuut retroviraal syndroom presenteert zich als een acuut ziektebeeld met één of meer symptomen. De aard en ernst van deze symptomen kunnen sterk uiteenlopen en verschillen per patiënt, maar zijn doorgaans weinig specifiek: o.a. koorts, vermoeidheid, lymfadenopathie, keelpijn, maculopapuleuze huiduitslag, diarree, spier- en gewrichtspijn, gewichtsverlies, hoofdpijn en perifere neuropathie. De klachten zijn meestal mild en verdwijnen vanzelf. Soms blijft een lymfadenopathie bestaan, zonder dat sprake is van andere symptomen.

Tijdens de latente fase die volgt is de patiënt vaak een langdurige periode klachtenvrij, maar deze fase is niet altijd geheel asymptomatisch. Er kunnen zich onbegrepen klachten voordoen, ook wel HIV-indicatoren genoemd, zoals moeheid, gewichtsverlies, diarree, anemie, lymfadenopathie, koorts, trombocytopenie, polyneuropathie en infecties zoals herpes zoster, orale candidiasis, hepatitis B en C en soa’s.

Aids gaat gepaard met een scala aan ziektebeelden. Door de cellulaire immuundeficiëntie kunnen zich o.a. opportunistische infecties, neurologische ziektebeelden en maligniteiten ontwikkelen. Voorbeelden van opportunistische infecties zijn tuberculose, Candida-infecties, gedissemineerde herpessimplexvirusinfecties en cerebrale toxoplasmose. Bekende neurologische aandoeningen bij aids zijn perifere neuropathie en HIV-encefalopathie (aidsdementiecomplex). Aids-gerelateerde maligniteiten zijn o.a. cervixcarcinoom, non-hodgkinlymfoom en Kaposi-sarcoom. De patiënt overlijdt, zonder behandeling, over het algemeen als gevolg van deze opportunistische infecties of maligniteiten [12].

Behandeldoel

De behandeling van HIV met combinatie antiretrovirale therapie (cART) is gericht op maximale en langdurige virologische onderdrukking met herstel en behoud van afweerfuncties en voorkómen van virusoverdracht. Op lange termijn wordt hiermee het voorkómen van progressie naar aids en aids-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit nagestreefd.

Uitgangspunten

Het vroegtijdig starten van antiretrovirale therapie in de intensieve periode van de infectie is de meest effectieve manier om de viral load terug te brengen tot ondetecteerbaar. De patiënt is hierdoor niet langer besmettelijk. Het advies is dan ook om zo snel mogelijk na diagnose te starten met antiretrovirale therapie, onafhankelijk van het aantal CD4+-cellen. Dit kan de prognose sterk verbeteren. Bovendien werkt de behandeling dan tevens preventief in het voorkómen van nieuwe gevallen. [2].

De behandeling van HIV bestaat uit cART, vroeger ook wel ‘HAART’ (highly active antiretroviral therapy) genoemd. Door combinatie van antivirale middelen uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen wordt het HIV-virus in meerdere fasen van de virale levenscyclus bestreden. Hiermee wordt een hoge virologische respons bewerkstelligd, met daling van de viral load en toename van het aantal CD4-T-cellen tot gevolg. De nucleoside-reserve transcriptase remmers (NRTI’s) vormen de basis van het merendeel van de combinatieregimes. Doorgaans worden twee NRTI’s gecombineerd met één middel uit een andere klasse. Eerste keus is een regime met een integraseremmer (INSTI). Deze zijn virologisch zeer effectief en worden vaak beter verdragen dan regimes met een gebooste PI of een NNRTI.

Maak de keuze voor een specifiek regime op basis van individuele overwegingen. Start cART bij voorkeur op geleide van het resistentieprofiel. Houd rekening met de volgende patiëntkarakteristieken: de viral load en het aantal CD4+-cellen voorafgaand aan de behandeling, HLA-B*5701 status, aanwezigheid van of een wens voor zwangerschap, comorbiditeit/comedicatie, verwachte therapietrouw en individuele voorkeuren. Daarnaast kunnen ook regime-specifieke overwegingen keuzebepalend zijn: (bekende) bijwerkingen en interacties, gebruiksgemak (pill burden, beschikbaarheid van combinatiepreparaten, voedselbeperkingen etc.) en kosten. Patiënten dienen levenslang te worden behandeld met cART. Een optimale therapietrouw is van groot belang voor slagen van de behandeling en om resistentie te voorkomen [2].

Bij onvoldoende effect van cART ondanks goede therapietrouw wordt op basis van resistentieonderzoek de therapie aangepast. Stel bij virologisch falen zo snel mogelijk een nieuwe cART samen, bestaande uit bij voorkeur drie werkzame middelen. Vanwege de kans op resistentie wordt toevoegen van één nieuw werkzaam middel aan een falend regime ontraden. Terughoudendheid is gewenst als slechts één nieuw werkzaam middel beschikbaar is en er geen klinische progressie van de ziekte is, en bij aantal CD4+> 200 cellen/mm3. Voor meer informatie over management van voorbehandelde patiënten wordt verwezen naar de Amerikaanse richtlijn (onder management of the treatment-experienced patient) [2].

Er zijn veel minder onderzoeksgegevens beschikbaar over de behandeling van een HIV-2-infectie dan over de behandeling van een HIV-1-infectie. Wel is duidelijk dat bij een HIV-2-infectie géén non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s) en géén efuvirtide kunnen worden gebruikt, vanwege resistentie van het HIV-2 tegen deze middelen. Zie voor meer informatie over de behandeling van een HIV-2-infectie de Amerikaanse richtlijn (onder special populations) [2].

Kinderen en adolescenten: bij deze groep is therapietrouw in het bijzonder een belangrijk thema; therapieontrouw vermeerdert de kans op resistentie en virologisch falen. Neem, in overleg met ouders/verzorgers, de verwachtte therapietrouw in overweging bij keuze voor cART en evalueer frequent [8].

Tijdens zwangerschap: Bij de behandeling van zwangere vrouwen met HIV is een bijkomend doel langdurig behoud van een ondetecteerbare viral load, ter preventie van moeder-kind overdracht (verticale transmissie). Bij vrouwen met HIV die zwanger raken is het advies cART te continueren, met zo nodig een herziening van cART: eventuele vervanging van middelen die vanwege toxiciteit of verminderde effectiviteit tijdens de zwangerschap niet mogen worden gebruikt. Bij HIV ontstaan tijdens de zwangerschap adviseert de NVHB te starten met cART rond 16-20 weken, tenzij sprake is van een hoge viral load of symptomen van HIV-infectie bij de moeder. De NVHB wijkt op dit punt af van de Amerikaanse richtlijn, die direct starten met cART adviseert. Redenen van de NVHB hiervoor zijn dat de baby hiermee minder lang aan cART en de potentieel nadelige effecten wordt blootgesteld en dat vrouwen vroeg in de zwangerschap regelmatig misselijk zijn en braken [1,8].

Co-infectie met HBV: Continueer indien mogelijk gedurende de gehele behandeling de medicatie tegen HBV, ook tijdens noodzakelijke veranderingen in cART. Bij onderbreking van de medicatie tegen HBV is er meer kans op hepatocellulaire schade door reactivatie van HBV. Controleer patiënten met een co-infectie met HBV ook op immuniteit voor het hepatitis A-virus (HAV); bij ontbreken van immuniteit tegen HAV is er een indicatie tot vaccinatie bij reizigers naar endemisch gebied en MSM [2].

Co-infectie met HCV: Let bij de combinatie cART- en HCV-behandeling op geneesmiddelinteracties en overlappende (elkaar versterkende) toxiciteiten. Bij lage aantallen CD4+ (< 200 cellen/mm3) is er meer kans op progressie naar levercirrose en leverfalen; start daarom in dat geval eerst met cART en begin ná stabilisatie met de HCV-behandeling. Volg tijdens de behandeling van HIV en HCV de patiënt nauwlettend (o.a. werkzaamheid therapie en stadiëring levercirrose) om de behandelduur, de noodzaak van het gebruik van ribavirine en de kans op hepatocellulair carcinoom en op complicaties van de leverziekte tijdig in te schatten. Reactivering van HBV is mogelijk bij een eerder doorgemaakte HBV-infectie; start daarom bij een actieve HBV-infectie eerst de behandeling tegen HIV en HBV en daarna die tegen HCV [9].

Co-infectie met Mycobacterium tuberculosis: Behandeling van latente TB vermindert de kans op progressie naar actieve TB; de belangrijkste anti-TB-behandelschema’s hierbij zijn doorgaans goed te combineren met cART. Is er sprake van het ontstaan van actieve TB bij een patiënt met HIV, pas dan cART zo nodig aan ten behoeve van een optimale anti-TB-behandeling. Ontstaat HIV bij een patiënt met actieve TB dan kan gelijktijdige start van tuberculostatica en cART gepaard gaan met problematiek zoals immuunreconstititutie, zich uitend in het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Het optimale tijdstip voor starten van cART na initiatie van tuberculostatica blijkt te worden bepaald door de mate van immunosuppressie en de lokalisatie van tuberculose [10].

Literatuur

  1. NVHB. Nationale behandelrichtlijn hiv, 2018.
  2. U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents living with HIV, maart 2018.
  3. Zorginstituut Nederland. Beoordeling Genvoya. Diemen, 2016.
  4. Zorginstituut Nederland. Beoordeling Descovy. Diemen, 2016.
  5. Zorginstituut Nederland. Beoordeling Odefsey. Diemen, 2016.
  6. U.S Department of Health and Human Services. Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women with hiv infection and interventions to reduce perinatal hiv transmission in the United States, december 2018.
  7. NVHB. Richtlijn HIV, Hoofdstuk 7. Preventie van moeder-kind overdracht: zwangerschap, bevalling en neonatale periode. Geraadpleegd in februari 2019.
  8. U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric hiv infection , mei 2018.
  9. HCV richtsnoer, maart 2018.
  10. KNCV. Richtlijn Tuberculose-HIV (pdf, 972 kB ), 2016.
  11. NVHB. HIV Pre-expositie profylaxe (PrEP) richtlijn Nederland. (pdf, 722 kB), 2016
  12. RIVM. Richtlijn HIV-infectie, 2014.